Génomique fonctionnelle (epi) métabolique et ses anomalies dans le diabète de type 2 et les maladies associées

Équipe 1 – CNRS UMR 1283/8199 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

Couverture recherche génomique fonctionnelle

Présentation

Les projets de l’équipe se focalisent sur les investigations génétiques et génomiques des patients avec une maladie métabolique comme le diabète de type 2 et l’obésité et leurs complications.

Chez les patients avec une suspicion de maladie monogénique, nous réalisons un diagnostic moléculaire. Si une mutation pathogène est identifiée dans un gène actionnable, une médecine génomique personnalisée est alors appliquée. Sinon, nous recherchons de nouvelles étiologies génétiques via de la génomique fonctionnelle.

Dans les formes complexes polygéniques, nous réalisons des études à grande échelle de biologie intégrative utilisant des méthodes holistiques d’exploration du génome, métabolome et protéome, et des analyses bio informatiques et statistiques complexes. Le but est d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de développer de nouveaux traitements plus personnalisés. En outre, à travers ces études, l’équipe essaye d’améliorer 1/ la caractérisation des patients de manière à les regrouper en sous-groupes plus homogènes afin de progresser vers une médecine de précision, et 2/ la prédiction des maladies métaboliques dans un objectif de prévention.

Actus

  • L’obésité est une maladie complexe multifactorielle. Chez moins de 5% des individus obèses, il existe une forme monogénique d’obésité où une seule mutation est suffisante à entraîner la maladie. Jusqu’à présent, les gènes trouvés mutés dans ces formes monogéniques font partie de la voie leptine/mélanocortine principalement active au niveau de l’hypothalamus et régissant la satiété. Le laboratoire a récemment décrit une nouvelle forme monogénique d’obésité due à une déficience du gène MRAP2 pour laquelle, contrairement aux formes précédemment décrites, on retrouve chez les porteurs une hyperglycémie et une hypertension, suggérant que MRAP2 joue un rôle biologique systémique dans les tissus métaboliques en plus de son rôle dans l’hypothalamus. Cette étude a été publiée en Décembre 2019 dans Nature Medicine.
  • Les études d’association pangénomique (GWAS) ont identifié 240 loci associés au risque de diabète de type 2 (DT2) mais ces découvertes n’ont pas amélioré la prise en charge des patients. A l’opposé, le diagnostic des formes monogéniques de diabète (incluant le diabète MODY) est devenu un cas d’école de médecine génomique. A partir de données de séquençage de nouvelle génération de l’ADN chez près de 75 000 individus, nous avons démontré une association significative des mutations pathogènes situées dans les gènes actionables du MODY (c.-à-d. associés à une médecine de précision) avec une augmentation du risque de DT2. Aucun des porteurs n’a déclaré un diabète avant l’âge de 25 ans (qui est le critère historique pour diagnostiquer un MODY). Au final, l’équipe a montré que plus de 2% de patients avec un DT2 « classique » étaient en fait porteurs de mutations pathogènes dans des gènes actionables du MODY, ouvrant la voie à des études d’intervention chez ces porteurs avec des changements de prises en charge adaptés à leur mutation. Cette étude a été publiée en 2020 dans Nature Metabolism.

Membres

Philippe FROGUEL
PU-PH CHU de Lille, Génétique du diabète et de l’obésité – Directeur d’unité
Numéro ORCID : 0000-0003-2972-0784

Amélie BONNEFOND
DR Inserm, Génétique du diabète et des maladies associées – Responsable d’équipe
Numéro ORCID : 0000-0001-9976-3005

Amna KHAMIS
Post-doc

Frederic ALLEGAERT
AI Biobanque

Souhila AMANZOUGARENE
IE Bioinformatique

Toby ANDREW
Chercheur visiteur – Génétique du Diabète
Numéro ORCID : 0000-0001-8838-4384

Anne-Sophie ANTOINE
AI LIGAN service

Alaa BADREDDINE
IE Bioinformatique

Morgane BARON
Post-doc

Pascale BENLIAN
MCU-PH CHU de Lille – Génétique des maladies cardiovasculaires
Numéro ORCID : 0000-0002-3423-8979

Lionel BERBERIAN
IE Bioinformatique

Mathilde BOISSEL
IE Biostatistique

Raphaël BOUTRY
AI Génétique Fonctionnelle / NGS

Mickaël CANOUIL
IR Biostatistique

Arnaud CARRIER
Post-doc

Hélène DE GAVRE
IE Achat

Aurélie DECHAUME
IE Génétique

Fabien DELAHAYE
Post-doc

Marion DELBARRE
IE LIGAN / Qualité ISO 15189

Jérôme DELPLANQUE
IR Génétique fonctionnelle

Mehdi DERHOURHI
IR Bioinformatique

Julien DEROP
IE LIGAN / Qualité 15189

Marc-Emmanuel DUMAS
CRCN CNRS – Métabolomique et biologie des systèmes
Numéro ORCID : 0000-0001-9523-7024

Emmanuelle DURAND
IE NGS

Dominique ELADARI
PU-PH CHU d’Amiens – Physiologie (notamment rénale)
Numéro ORCID : 0000-0003-1067-0844

Lise FOLON
Etudiante en thèse

Stefan GAGET
IR Software engineering

Corentin GIRARD
AI Qualité ISO 15189

Mélanie HOCQUET
Secretary

Marlène HUYVAERT
AI Génétique fonctionnelle

Nicolas KUREZOBA
Technicien Achat

Nicolas LARCHER
Technicien Biobanque

Anne-Sophie LEDOUX
IE Informatique

Audrey LELOIRE
AI Génétique fonctionnelle

Constance LOISELLE
Assistante EGID

Hélène LOISELLE
AI Génétique fonctionnelle

Jared MAINA
Etudiant en thèse

Vincent MASSY
IE Informatique

Sarah MEULEBROUCK
Etudiante en thèse

Lisa MOCHON
IE Communication EGID

Louise MONTAGNE
MCU-PH GHICL – Obésité de l’enfant

Lijiao NING
IE Biostatistique

Alexandre PELLETIER
Etudiante en thèse

Pierrette PERIMENIS
PU-PH GHICL –  Diabétologie

Sylvie POULAIN
Technicienne Cohorte

Inga PROKOPENKO
Professeur visiteur – Biologie des systèmes dans le diabète et les cancers associés 
Numéro ORCID : 0000-0003-1624-7457

Gilles PULVERMULLER
IR Responsable Valorisation

Sadia SAEED
Post-doc

Victoria SCHERRER
IE Génétique fonctionnelle

Bénédicte TOUSSAINT
IE NGS

Emmanuel  VAILLANT
IE NGS

Anne VAMBERGUE
PU-PH CHU de Lille – Diabétologie (notamment diabète gestationnel)
Numéro ORCID : 0000-0003-4307-8695

Matthias VANDESQUILLE
Isite Project Manager

Nicolas VANEECHOUTTE
IE Informatique

Vincent VATIN
AI Achat

Martine VAXILAIRE
DR Pasteur Lille – Génétique du diabète
Numéro ORCID : 0000-0003-0361-3630

Publications

Bonnefond A, Boissel M, Bolze A, Durand E, Toussaint B, Vaillant E, Gaget S, Graeve F, Dechaume A, Allegaert F, Guilcher DL, Yengo L, Dhennin V, Borys JM, Lu JT, Cirulli ET, Elhanan G, Roussel R, Balkau B, Marre M, Franc S, Charpentier G, Vaxillaire M, Canouil M, Washington NL, Grzymski JJ, Froguel P.
Pathogenic variants in actionable MODY genes are associated with type 2 diabetes.
Nat Metab. 2020 Oct;2(10):1126-1134.

Baron M, Maillet J, Huyvaert M, Dechaume A, Boutry R, Loiselle H, Durand E, Toussaint B, Vaillant E, Philippe J, Thomas J, Ghulam A, Franc S, Charpentier G, Borys JM, Lévy-Marchal C, Tauber M, Scharfmann R, Weill J, Aubert C, Kerr-Conte J, Pattou F, Roussel R, Balkau B, Marre M, Boissel M, Derhourhi M, Gaget S, Canouil M, Froguel P, Bonnefond A.
Loss-of-function mutations in MRAP2 are pathogenic in hyperphagic obesity with hyperglycemia and hypertension.
Nat Med. 2019 Nov;25(11):1733-1738.

Saeed S, Bonnefond A, Tamanini F, Mirza MU, Manzoor J, Janjua QM, Din SM, Gaitan J, Milochau A, Durand E, Vaillant E, Haseeb A, De Graeve F, Rabearivelo I, Sand O, Queniat G, Boutry R, Schott DA, Ayesha H, Ali M, Khan WI, Butt TA, Rinne T, Stumpel C, Abderrahmani A, Lang J, Arslan M, Froguel P.
Loss-of-function mutations in ADCY3 cause monogenic severe obesity.
Nat Genet. 2018 Feb;50(2):175-179. doi: 10.1038/s41588-017-0023-6.

Falchi M, El-Sayed Moustafa JS, Takousis P, Pesce F, Bonnefond A, Andersson-Assarsson JC, Sudmant PH, Dorajoo R, Al-Shafai MN, Bottolo L, Ozdemir E, So HC, Davies RW, Patrice A, Dent R, Mangino M, Hysi PG, Dechaume A, Huyvaert M, Skinner J, Pigeyre M, Caiazzo R, Raverdy V, Vaillant E, Field S, Balkau B, Marre M, Visvikis-Siest S, Weill J, Poulain-Godefroy O, Jacobson P, Sjostrom L, Hammond CJ, Deloukas P, Sham PC, McPherson R, Lee J, Tai ES, Sladek R, Carlsson LM, Walley A, Eichler EE, Pattou F, Spector TD, Froguel P.
Low copy number of the salivary amylase gene predisposes to obesity.
Nat Genet. 2014 May;46(5):492-7.

Bonnefond A, Skrobek B, Lobbens S, Eury E, Thuillier D, Cauchi S, Lantieri O, Balkau B, Riboli E, Marre M, Charpentier G, Yengo L, Froguel P.
Association between large detectable clonal mosaicism and type 2 diabetes with vascular complications.
Nat Genet. 2013 Sep;45(9):1040-3.

Mots-clés

(Epi)Génétique ; (Epi)Génomique ; Diabète ; Obésité ; Polygénique ; Monogénique ; Mutation ; Séquençage de nouvelle génération (NGS) ; GWAS ; Biologie des systèmes ; Génétique fonctionnelle ; Médecine de précision ; Diagnostic ; ISO15189 ; Plateforme LIGAN

Contact équipe

Amélie Bonnefond
Chef d’équipe

amelie.bonnefond@inserm.fr
03 74 00 81 00