Recherche translationnelle sur le diabète (RTD)

 

CHU Lille – INSERM U1190 – Université de Lille – Institut Pasteur de Lille
Directeur : François Pattou

Le laboratoire de Recherche Translationnelle sur le Diabète est une unité mixte de recherche de l’Université de Lille, de l’Inserm, du CHU de Lille et de l’institut Pasteur de Lille. Initialement labellisée par l’INSERM comme ERIT-M en 2000, l’équipe est devenue UNIT-M en 2005, puis U859 en 2009 et UMR – 1190 en 2015.

En 2009, elle a rejoint l’équipe de Philippe Froguel et Bart Staels pour former la Fédération de recherche de l’institut Européen de GénomIque pour le Diabète (EGID) qui a été récompensée en 2011 comme Laboratoire d’excellence (Labex) par le Programme d’Investissements d’Avenir [PIA].

L’équipe de recherche est située sur le campus du CHU de Lille, dans le Pôle Recherche de la Faculté de Médecine et comprend une Plateforme de Biothérapie pour la production d’îlots humains, une l’animalerie (rongeurs et miniporcs) et la plateforme DiabInnov (plateforme industrie-universitaire). Toutes nos études cliniques sont menées à l’Hôpital Huriez, limitrophe à notre laboratoire.

Recherche translationnelle sur le diabète

Présentation

L’unité se concentre sur la recherche translationnelle sur le diabète et en particulier sur la transplantation d’îlots de Langerhans humains et la chirurgie métabolique. L’équipe développe des thérapies innovantes pour les formes graves de diabète et leur application clinique. Nos objectifs scientifiques sont axés sur la production d’îlots humains et le traitement du diabète de type 1 par la transplantation d’îlots, et le traitement du diabète de type 2 par la chirurgie métabolique.

Une caractéristique essentielle de la stratégie de recherche est la réunion, sous l’égide d’une seule équipe, de chercheurs cliniciens, de chirurgiens endocriniens et de diabétologues, avec un vétérinaire et des biologistes, qui unissent leurs forces pour faire passer la recherche du laboratoire au chevet du patient. Cette typologie originale est apparue particulièrement adaptée à la recherche translationnelle sur le diabète, et a permis de transposer avec succès et de manière répétée dans les cliniques des stratégies précédemment développées en laboratoire et validées dans le modèle animal. En outre, les études cliniques font souvent appel à des techniques invasives, qui offrent de nombreuses possibilités d’accéder, dans le strict respect des exigences réglementaires, à de précieux échantillons biologiques humains, comme les îlots pancréatiques ou d’autres tissus métaboliques. Ainsi, nous avons développé des études expérimentales et mécanistiques basées sur des îlots humains et des modèles animaux.

Actus

  • L’équipe a montré que le traitement par la dapagliflozine favorise la sécrétion de glucagon et la néoglucogénèse hépatique chez les souris, modulant ainsi la diminution du glucose plasmatique induit par le jeûne. Ces résultats mettent en évidence un rôle jusqu’ici inconnu du récepteur SGLT2 (un co-transporteur de sodium-glucose) et désigne la dapagliflozine comme un secrétagogue des cellules alpha pancréatiques (Bonner et al., Nature Medicine 2015).
  • Le sodium a été identifié comme un facteur clé dans l’absorption intestinale du glucose et avons montré que le pontage gastrique de Roux-en-Y diminuait le sodium normalement apporté dans l’intestin par la bile, ce qui entravait l’absorption intestinale du glucose par le co-transport sodium-glucose (Baud et al., Cell Metabolism 2016).
  • L’équipe a démontré que les cellules non endocrines (cellules canalaires et tissu exocrine) ont un effet bénéfique sur la fonction de la greffe d’îlots à long terme, grâce à la différenciation des cellules canalaires en cellules endocrines (Benolmar K at al. AMJT, 2018)
  • Pour la première fois, l’équipe a démontré que la greffe d’’îlots de Langerhans humains corrige le diabète de type 1 instable sur une durée de 10 ans (Vantyghem MC et al. Diabetes Care, 2019)
  • En utilisant cinq modèles complémentaires (souris db/db, souris C57BL/6J saine, cultures d’îlots humains, souris obèses induites par l’alimentation et souris SSTR2 KO) l’équipe a démontré que la combinaison du liraglutide un agoniste du GLP1 et de la dapagliflozine, un inhibiteur  de SGLT2, améliorait la glycémie et réduisait la sécrétion du glucagon induite par la dapagliflozine via la libération de somatostatine (Saponaro et al., Cell Reports, 2019).
  • L’analyse non biaisée du séquençage de l’ARN de 207 donneurs de pancréas et l’analyse d’imagerie immunofluorescente confocale sur 665 îlots de 12 donneurs de pancréas ont révélé un niveau d’hétérogénéité sans précédent du gène SLC5A2 et de l’expression de la protéine SGLT2 dans les cellules alpha humaines (Saponaro et al., Diabetes, 2020).
  • En utilisant la technique du Western blot, l’équipe a démontré que l’expression et la régulation des peptides dérivés du proglucagon peuvent être vérifiées dans les îlots primaires en réponse à divers stimuli métaboliques (Acosta-Montalvo et al., Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2020).

Membres

François PATTOU
Directeur de laboratoire, professeur en médecine
Numéro ORCID : 0000-0001-8388-3766

Julie KERR-CONTE
Professeur
Numéro ORCID : 0000-0002-7590-1896

Marie-Christine VANTYGHEM
Professeur en médecine

Valéry GMYR
Ingénieur de recherche
Numéro ORCID : 0000-0003-1236-359X

Thomas HUBERT
MCU

Caroline BONNER
Chercheur, responsable d’équipe
Numéro ORCID : 0000-0002-4430-8280

Violeta RAVERDY
Docteur en médecine

Chiara SAPONARO
Post-doc

Mikael CHETBOUN
Étudiant en thèse

Ana ACOSTA-MONTALVO
Étudiante en thèse

Rebecca GOUTCHTAT
Étudiante en thèse

Gianni PASQUETTI
Étudiant en thèse

Mehdi MAANAOUI
Étudiant en thèse

Maria MORENA
Étudiante en Master

Valentin LERICQUE
Étudiant en Master

Amaury D’HAUSSY
Étudiant en Master

Mireia GOMEZ
Étudiante en Master

Publications

Bonner C, Kerr-Conte J, Gmyr V, Queniat G, Moerman E, Thévenet J, Beaucamps C, Delalleau N, Popescu I, Malaisse WJ, Sener A, Deprez B, Abderrahmani A, Staels B, Pattou F.
Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion.
Nat Med. 2015 May;21(5):512-7.

Lassailly G, Caiazzo R, Buob D, Pigeyre M, Verkindt H, Labreuche J, Raverdy V, Leteurtre E, Dharancy S, Louvet A, Romon M, Duhamel A, Pattou F, Mathurin P.
Bariatric Surgery Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis in Morbidly Obese Patients.
Gastroenterology. 2015 Aug;149(2):379-88.

Prévost G, Jeandel L, Arabo A, Coëffier M, El Ouahli M, Picot M, Alexandre D, Gobet F, Leprince J, Berrahmoune H, Déchelotte P, Malagon M, Bonner C, Kerr-Conte J, Chigr F, Lefebvre H, Anouar Y, Chartrel N.
Hypothalamic Neuropeptide 26RFa Acts as an Incretin to Regulate Glucose Homeostasis.
Diabetes. 2015 Aug;64(8):2805-16.

Saponaro C, Gmyr V, Thévenet J, Moerman E, Delalleau N, Pasquetti G, Coddeville A, Quenon A, Daoudi M, Hubert T, Vantyghem MC, Bousquet C, Martineau Y, Kerr-Conte J, Staels B, Pattou F, Bonner C.
The GLP1R Agonist Liraglutide Reduces Hyperglucagonemia Induced by the SGLT2 Inhibitor Dapagliflozin via Somatostatin Release.
Cell Rep. 2019 Aug 6;28(6):1447-1454.

Saponaro C, Mühlemann M, Acosta-Montalvo A, Piron A, Gmyr V, Delalleau N, Moerman E, Thévenet J, Pasquetti G, Coddeville A, Cnop M, Kerr-Conte J, Staels B, Pattou F, Bonner C.
Interindividual Heterogeneity of SGLT2 Expression and Function in Human Pancreatic Islets.
Diabetes. 2020 May;69(5):902-914.

Contact d’équipe

François Pattou
Directeur d’unité

françois.pattou@univ-lille.fr