Efficacité et résistance aux thérapies ciblées anti-tumorales

UMR Canther CNRS 9020 – Inserm S 1277 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

équipe recherche david Tulasne Pasteur Lille

Présentation

Ces dix dernières années, l’émergence des thérapies ciblées a profondément modifié la prise en charge des patients présentant une addiction oncogénique, avec une amélioration de leur condition et de leur espérance de vie. Cependant, toutes les thérapies ciblées doivent faire face à l’émergence de résistances conduisant systématiquement à des échecs thérapeutiques. De plus, de nombreux cancers sont toujours diagnostiqués à un stade métastatique, une étape de la maladie ou les traitements sont peu efficaces et qui reste donc associée à un mauvais pronostic.

L’objectif global de notre équipe de recherche est de décrypter les mécanismes moléculaires conduisant à l’addiction oncogénique, puis au processus de résistance, dans le but d’améliorer l’efficacité des thérapies ciblées. L’équipe porte son attention sur le cancer du poumon et de la prostate et leur stade métastatique, représentant à eux deux la cause principale de mortalité par cancer. Elle tire avantage de son expertise sur des oncogènes dont l’implication dans chacun de ces cancers est bien documentée, incluant les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) et les gènes de fusion ETS. Les chercheurs développent également de nouvelles approches thérapeutiques dans le but de corriger les mutations non-sens représentant de 5 à 40% des mutations affectants les gènes suppresseurs de tumeurs et responsable d’environ 10% des maladies génétiques. L’équipe a délibérément choisi de travailler en collaboration étroite avec les biologistes moléculaires, les pathologistes et les cliniciens du CHU de Lille qui sont directement impliqués dans la prise en charge des patients.

Actus

  • L’équipe a récemment isolé à partir d’un extrait de champignon la DAP (2,6 diaminopurine), un composé capable de favoriser la translecture d’ARNm contenant des mutations non-sens (codon stop). Suite à cette identification, nous avons cherché à mettre en évidence son mode d’action. Il s’avère que la DAP est capable d’interférer avec l’activité d’une enzyme la FTSJ1 impliquée dans la régulation de l’activité des ARN de transfert. Ainsi, cette molécule inhibe in vivo la croissance de cellules tumorales présentant des mutations non-sens de p53, ouvrant sur de nouvelles stratégies de thérapies ciblées antitumorales (Trzaska et al., Nat Commun. 2020).
  • Des thérapies ciblées contre le récepteur MET sont depuis très récemment administrées à des patients atteints d’un cancer du poumon et présentant des mutations de MET. Cependant, ces patients présentent des résistances limitant l’efficacité de la thérapie. En partant d’échantillons de patients traités à Lille et en reconstituant des lignées cellulaires résistantes, nous avons identifié un de ces mécanismes de résistance impliquant une réactivation de la voie PI3K. Ces travaux ouvrent la possibilité de stratégies de co-traitement pour contrecarrer les résistances (Jamme et al, J Thorac Oncol 2020).
  • L’équipe a démontré que MET est un récepteur à dépendance capable d’induire soit la survie cellulaire en présence de ligand, soit la mort cellulaire en son absence. Par la création de souris knock-in, nous avons montré cette année que cette double fonction est importante pour réguler la balance survie/apoptose dans un organisme et notamment dans le foie. Il est possible que ces fonctions de MET soient également importantes durant la tumorigenèse (Duplaquet et al, ELife, 2020).

Projet transversal

COVID-19

L’équipe Target s’est impliqué directement dans la lutte contre la COVID-19 en obtenant un financement Flash COVID par l’ARC (porteur Martine Duterque-Coquillaud). Le projet a pour objectif d’évaluer l’influence des androgènes sur l’infection virale puisque l’expression de certains récepteurs du virus est connue pour être dépendante des androgènes dans certains organes comme la prostate. Ce projet a été rendu possible par l’expertise de l’équipe sur le cancer de prostate et pourrait permettre d’expliquer les formes plus graves de la COVID -19 observées chez les hommes.

Membres

David TULASNE
DR2 Inserm, responsable de l’équipe
Numéro ORCID : 0000-0002-6764-7242

Martine DUTERQUE-COQUILLAUD
DR2 CNRS
Numéro ORCID : 0000-0003-3943-5629

Anne CHOTTEAU-LELIEVRE
PR2 Univ Lille

Zoulika KHERROUCHE
CR1 IPL
Numéro ORCID : 0000-0003-0666-5698

Marie-José TRUONG
Chercheur IPL
Numéro ORCID : 0000-0001-6697-6266

Fabrice LEJEUNE
CRCN Inserm
Numéro ORCID : 0000-0002-5132-3585

Marie-Hélène VIEILLARD
Onco-Rhumatologue, COL et CHU Lille

Sarah HUMEZ
Anatomo-Pathologiste, CHU Lille

Arnauld VILLERS
Urologue – PU-PH, CHU Lille
Numéro ORCID : 0000-0002-6298-7758

Xavier LEROY
Anatomo-Pathologiste – PU-PH, CHU Lille

Alexis CORTOT
Pneumologue – PU-PH, CHU Lille

Simon BALDACCI
Pneumologue, CHU Lille

Catherine AMPEN-GUFFROY
IE CNRS

Virginie POIX
IE CNRS, CDD

David HANNEBIQUE
AI CNRS (Animalerie)

Anne-Claire FLOURENS
Technicienne Inserm

Nathalie VANPOUILLE
Technicienne IPL

Isabelle DAMOUR
Technicienne IPL

Audrey VINCHENT
Technicienne IPL

Marie FERNANDES
Étudiante en thèse, Univ Lille

Anthony TURPIN
Étudiant en thèse, Univ Lille – Oncologue, CHU Lille

Martine PALMA
Étudiante en thèse, Univ Lille

Jonathan OLIVIER
Étudiant en thèse, Univ Lille – Urologue, CHU Lille

Célia GUERIN
Étudiante en thèse, Univ Lille

Elisa CAROUGE
Étudiant en thèse, Univ Lille

Publications

Duplaquet L, Leroy C, Vinchent A, Paget S, Lefebvre J, Vanden Abeele F, Lancel S, Giffard F, Bidaux G, Heliot L, Poulain L, Furlan A and Tulasne D.
Control of cell death/survival balance by the MET dependence receptor.
Elife. 2020 Feb 24;9. IF 7.551.

Jamme P, Fernandes M, Copin MC, Descarpentries C, Escande F, Morabito A, Grégoire V, Jamme M, Baldacci S, Tulasne D, Kherrouche Z, and Cortot AB.
Alterations in the PI3K pathway drive resistance to MET inhibitors in NSCLC harboring MET exon 14 skipping mutations. Journal of Thoracic Oncology.
2020 Mar 10. IF 12.460.

Trzaska C, Amand S, Bailly C, Leroy C, Marchand V, Duvernois-Berthet E, Saliou JM, Benhabiles H, Werkmeister E, Chassat T, Guilbert R, Hannebique D, Mouray A, Neu-Yilik G, Copin MC, Moreau PA, Prévotat A, Reix P, Hubert D, Gérardin M, Adriaenssens E, Hentze M, Kulozik A, Westhof E, Tulasne D, Motorin Y, Rebuffat S and Lejeune F.
2,6-Diaminopurine as a highly potent corrector of UGA nonsense mutations.
Nat Commun. 2020 Mar 20;11(1):1509. IF 11.878.

Baldacci S, Figeac M, Antoine M, Descarpentries C, Kherrouche Z, Jamme P, Copin MC, Tulasne D, Nanni I, Beau-Faller M, Melaabi S, Levallet G, Quoix E, Moro-Sibilot D, Friard S, Missy P, Barlesi F, Cadranel J, and Cortot AB.
High MET overexpression does not predict the presence of MET exon 14 splice mutations in NSCLC : results from the IFCT Predict.amm study. Journal of Thoracic Oncology.
2020 Jan;15(1):120-124. IF 12.460.

[Delliaux C, Tian TV], Bouchet M, Fradet A, Vanpouille N, Flourens A, Deplus R, Villers A, Leroy X, Clézardin P, de Launoit Y, Bonnelye E, Duterque-Coquillaud M.
TMPRSS2:ERG gene fusion expression regulates bone markers and enhances the osteoblastic phenotype of prostate cancer bone metastases.
Cancer Lett. 2018 Dec 1;438:32-43. IF 6.508.


Mots-clés

Cancer ; Poumon ; Prostate ; Récepteur MET ; Facteurs de transcription ETS ; Régulation transcriptionnelle ; Contrôle qualité des ARNm

Contact équipe

David Tulasne
Responsable de l’équipe

david.tulasne@ibl.cnrs.fr