Glycation : de l’inflammation au vieillissement

Équipe 5 – UMR1167 – Université de Lille – INSERM  – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille, JUNIA

Présentation

Actus

• L’équipe a pu montrer que l’activation de l’axe Ligands/RAGE est responsable d’une transduction du signal menant à un état pro-inflammatoire aigu ou chronique à bas bruit en fonction du contexte. Cette inflammation de bas grade accélère le vieillissement notamment rénal (fibrose interstitielle, d’atrophie tubulaire et de glomérulosclérose) et conduit à ce que l’on regroupe sous le terme d’inflammaging (T Teissier et al, Aging Cell, 2019).

• L’équipe a montré chez la souris (sauvage et db/db) qu’un traitement de douze semaines avec une souche probiotique de Lactobacillus améliore certaines caractéristiques du diabète : niveaux réduits de marqueurs précoces (produit d’Amadori – furosine) et avancés (carboxyméthyllysine) de glycation dans les reins, et niveaux améliorés des profils lipidiques plasmatiques (A Guilbaud et al, Mol Nut Food Res, 2020).

• Afin de mieux comprendre les mécanismes de vieillissement induits par l’activation de l’axe RAGE-Ligands, les chercheurs ont mis au point au laboratoire et utilisé le modèle d’étude du vieillissement Caenorhabditis elegans.  Les premiers résultats valident l’utilisation de  eleganscomme modèle animal pour mettre en évidence les mécanismes moléculaires impliqués dans la toxicité des AGE et l’activation de RAGE.

• L’équipe a pu démontrer qu’un régime alimentaire enrichi en AGE, accélère la dysfonction endothéliale et le vieillissement vasculaire (rigidité artérielle) via RAGE chez la souris (N Grossin et al, Mol Nut Food Res, 2015).

• Une méthode chromatographique a été développée, couplée à la spectroscopie de masse pour la quantification du produit Amadori et de la CML dans les ongles, respectivement marqueurs de glycation précoce et avancée. La validation de la méthode analytique développée est en cours.

Projets transversaux

  CPER RAGING 2018-2020 (IPL – UdL – HEI)

L’inflammaging, contraction des termes “inflammation” et “aging”, correspond à un état d’inflammation de bas grade, diffus dans l’organisme, évoluant à bas bruit, sans foyer inflammatoire manifeste. Cette inflammation systémique constitue le substrat commun à la plupart des maladies chroniques liées au vieillissement (maladies d’Alzheimer, Parkinson, athérosclérose, maladies cardiovasculaires, DMLA, diabète de type II, ostéoporose, cancer…). L’inflammaging augmente non seulement la morbidité et la mortalité, mais impacte également fortement la qualité de vie des patients. Par conséquent, l’identification des processus biologiques permettant de le maîtriser est essentielle pour permettre à la population de « mieux vieillir ». Les objectifs du projet sont de concevoir, sélectionner, développer et tester (in vitro/in vivo) des antagonistes de RAGE pour évaluer le rôle global de RAGE dans l’inflammaging.

Le projet est divisé en 2 tâches principales :

• Développer des antagonistes de RAGE
• Évaluer biologiquement les antagonistes développés

  ANR ExoAGEing 2020-2023 (UdLille – HEI– LaSalle Beauvais – UdReims)

Les produits avancés de glycation (AGE) sont impliqués dans les maladies liées à l’âge. Les AGE dont la carboxyméthyl-lysine (CML) se retrouvent à des niveaux élevés dans de nombreux aliments transformés. L’exposition aux AGE dès la période périnatale et tout au long de la vie soulève des questions de santé, notamment leur participation à l’inflammation chronique à bas bruit, à l’inflammaging et aux troubles associés au vieillissement.
L’objectif de ce projet collaboratif est de comprendre par quels mécanismes biologiques une telle exposition à la CML favoriserait cette inflammation et la survenue de maladies chroniques. L’originalité de l’étude est d’identifier par une approche pluridisciplinaire les mécanismes à l’origine des effets délétères de la CML et de tester des antagonistes qui bloqueront la réponse cellulaire induite par la reconnaissance de la CML par RAGE, le récepteur aux AGE.

La stratégie consistera à utiliser des souris transgéniques, C. elegans et des modèles cellulaires pour élucider plus en détail les mécanismes par lesquels la CML agit in vivo (l’axe CML–RAGE), et à développer un médicament anti-inflammaging.

  ANR MIMETIC 2020-2021 (UdLille – CHULille)

Le spectre clinique des patients touchés par la maladie du coronavirus 2019 (COVID-19) va d’asymptomatique à une défaillance multiviscérale nécessitant une admission en unité de soins intensifs et réanimation (ICU). Une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques est un préalable à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. En outre, l’identification de marqueurs précoces et prédictifs de l’évolution des patients permettrait de les orienter vers la meilleure unité de soins et d’éviter une surcharge des ICU. Le projet MIMETIC identifiera de nouveaux marqueurs mitochondriaux et métaboliques prédictifs de l’évolution des patients, permettant d’optimiser leur prise en charge et de désengorger les ICU.

Grâce au MIMETIC, les équipes espèrent identifier des paramètres métaboliques et mitochondriaux qui donneront une meilleure compréhension de la physiopathologie, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de trouver de nouveaux biomarqueurs qui permettront une prise en charge optimisée des patients souffrant de COVID-19.

Membres

Mike HOWSAM (IGR)
IGR
Numéro ORCID : 0000-0002-6344-8908

Steve LANCEL
PU
Numéro ORCID : 0000-0002-3292-5433

Sébastien PREAU
PU-PH
Numéro ORCID : 0000-0002-8638-7183

Gaëlle GROLAUX
Tech

Constance DUBOIS
Doctorante

Alina GHINET
E-C
Numéro ORCID : 0000-0001-6468-4331 

Lisa BONIN
Doctorante

Christine SAFI
Doctorante

Antoine MORVAN
M2R

Publications

Guilbaud A, Howsam M, Niquet-Léridon C, Delguste F, Fremont M, Lestavel S, Maboudou P, Garat A, Schraen S, Onraed B, Foligné B, Boulanger É, Tessier FJ. (2020)
The Effect of Lactobacillus fermentum ME-3 Treatment on Glycation and Diabetes Complications.
Mol Nutr Food Res 64:e1901018.

Teissier T, Quersin V, Gnemmi V, Daroux M, Howsam M, Delguste F, Lemoine C, Fradin C, Schmidt AM, Cauffiez C, Brousseau T, Glowacki F, Tessier FJ, Boulanger E, Frimat M. (2019)
Knockout of receptor for advanced glycation end-products attenuates age-related renal lesions.
Aging Cell 18(2):e12850.

Yu Y, Wang L, Delguste F, Durand A, Guilbaud A, Rousselin C, Schmidt AM, Tessier F, Boulanger E, Neviere R. (2017)
Advanced glycation end products receptor RAGE controls myocardial dysfunction and oxidative stress in high-fat fed mice by sustaining mitochondrial dynamics and autophagy-lysosome pathway.
Free Radic Biol Med. 112:397-410.

Tessier FJ, Niquet-Léridon C, Jacolot P, Jouquand C, Genin M, Schmidt AM, Grossin N, Boulanger E. (2016)
Quantitative assessment of organ distribution of dietary protein-bound (13) C-labeled N(ε) -carboxymethyllysine after a chronic oral exposure in mice.
Mol Nutr Food Res 60:2446-2456.

Grossin N, Auger F, Niquet-Leridon C, Durieux N, Montaigne D, Schmidt AM, Susen S, Jacolot P, Beuscart JB, Tessier FJ, Boulanger E. (2015)
Dietary CML-enriched protein induces functional arterial aging in a RAGE-dependent manner in mice.
Mol Nutr Food Res 59:927-938.

Mots-clés

Glycation ; AGEs Produits de Glycation Avancée ; RAGE ; Inflammation ; Vieillissement ; Inflammaging ; Mitochondries ; Recherche transdisciplinaire ; Physiologie ; Chimie Analytique ; Biologie Moléculaire ; Biologie Cellulaire ; Développement de Candidats Médicament ; LC-MS/MS ; Résonance Magnétique Nucléaire ; Micro-injection ; Interaction Moléculaire ; Séparation Chirale ; Vaisseaux ; Rein

Contact équipe

Pr Éric Boulanger
PU-PH, Université de Lille

eric.boulanger@univ-lille.fr
03 20 62 69 68