Déterminants moléculaires de la maladie d’Alzheimer et syndromes apparentés

Équipe 3 – CNRS UMR9017 – Inserm – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

Alzheimer recherche

Présentation

Le projet a pour objectif de caractériser les déterminants génétiques des maladies neurodégénératives et plus particulièrement de la maladie d’Alzheimer, première cause de démence à travers le monde puis de comprendre leurs implications dans les processus pathophysiologiques.

Pour cela, l’équipe développe des approches en génomique à très haut-débit (études pangénomiques et/ou séquençage) sur de très grandes populations de malades et de témoins grâce à la mise en place et à la coordination de consortiums européens et mondiaux.

Une fois ces facteurs génétiques caractérisés, des stratégies sont développées pour évaluer leurs rôles physiologiques et pathologiques par  des approches de biochimie, biologie cellulaires et moléculaires basés sur des modèles cellulaires (cultures primaires/cellules souches pluripotentes induites) et animaux (drosophiles/souris transgéniques) ainsi que sur des criblages à haut contenu associés à de l’imagerie cellulaire.  La combinaison de ces données pluridisciplinaires nous permet alors soit de conforter les processus pathophysiologiques déjà connus de la maladie d’Alzheimer, soit de générer de nouvelles hypothèses permettant une meilleure compréhension de la pathologie.

Actus

  • Grâce à un financement européen  JPND,  l’équipe  a mis en place et coordonne le consortium EADB (European Alzheimer DNA Biobank) qui représente à ce jour l’effort mondial le plus important en analyse pangénomique (GWAS) pour caractériser de nouveaux déterminants génétiques de la maladie d’Alzheimer. Cette étude va permettre de doubler le nombre de déterminants génétiques connus de la pathologie mais aussi de caractériser des facteurs génétiques pour de nombreuses variables d’intérêts telles que des marqueurs biologiques du liquide céphalo-rachidien, du risque de déclin cognitif ou de conversion vers une démence.

 

  • Les connaissances génétiques générées par ces travaux ainsi que les études biologiques qui en ont découlés ont permis aussi à l’équipe de développer une nouvelle hypothèse physiopathologique pour la maladie d’Alzheimer centrée sur la synapse et la perte synaptique, marqueur très précoce du développement de la pathologie.  Dans cette hypothèse, un certain nombre de facteurs génétiques de la maladie induisent un dysfonctionnement de la synapse et de son environnement proche conduisant à sa disparition. L’équipe développe de nouveaux projets permettant de valider ou de rejeter cette hypothèse en tenant compte de l’évolution des données génétiques disponibles.

Membres

Jean-Charles LAMBERT
DR1 Inserm, responsable d’équipe
Numéro ORCID : 0000-0003-0829-7817

Céline BELLENGUEZ
CRNCN Inserm
Numéro ORCID : 0000-0002-1240-7874

Julien CHAPUIS
MCU, Univ Lille
Numéro ORCID : 0000-0002-5802-2857

Julie DUMONT
MCU, Univ Lille
Numéro ORCID : 0000-0002-6009-0111

Marcos COSTA
CR2, IPL
Numéro ORCID : 0000-0002-4928-2163

Devrim KILINC
CR2, IPL
Numéro ORCID : 0000-0003-3321-5203

Anne-Marie AYRAL
Ingénieure de recherche, IPL

Benjamin GRENIER-BOLEY
Ingénieure de recherche, IPL

Florie DEMIAUTTE
Ingénieure d’étude, Univ Lille

Amandine FLAIG
Ingénieure, IPL

Karine GUYOT
Ingénieure, IPL

Valérie BUICHE
Technicienne, IPL

Xavier HERMANT
Technicien, IPL

Anaïs Camille VREULX
Technicienne, IPL

Johanna GADAUT
Technicienne, IPL

Pierre DOURLEN
Post-doc, Univ Lille

Orthis SAHA
Post-doc, IPL

Dolores SIEDLECKI
Post-doc, Inserm

Alejandra FREIRE
Post-doc, IPL

Bruna MATA SOARES
Post-doc, IPL

Chloé NAJDEK
Étudiante en thèse

Audrey COULON
Étudiante en thèse

Erwan LAMBERT
Étudiant en thèse

Ana Raquel MELO DE FARIAS
Étudiante en thèse

Julie LEBORGNE
Étudiante en thèse

Publications

Eysert F, Coulon A, Boscher E, Vreulx AC, Flaig A, Mendes T, Hughes S, Grenier-Boley B, Hanoulle X, Demiautte F, Bauer C, Marttinen M, Takalo M, Amouyel P, Desai S, Pike I, Hiltunen M, Chécler F, Farinelli M, Delay C, Malmanche N, Hébert SS, Dumont J, Kilinc D, Lambert JC, Chapuis J.
Alzheimer’s genetic risk factor FERMT2 (Kindlin-2) controls axonal growth and synaptic plasticity in an APP-dependent manner.
Mol Psychiatry. In press.

Sartori M, Mendes T, Desai S, Lasorsa A, Herledan A, Malmanche N, Mäkinen P, Marttinen M, Malki I, Chapuis J, Flaig A, Vreulx AC, Ciancia M, Amouyel P, Leroux F, Déprez B, Cantrelle FX, Maréchal D, Pradier L, Hiltunen M, Landrieu I, Kilinc D, Herault Y, Laporte J, Lambert JC.
BIN1 recovers tauopathy-induced long-term memory deficits in mice and interacts with Tau through Thr348 phosphorylation.
Acta Neuropathol. 2019 Oct;138(4):631-652.

Dourlen P, Kilinc D, Malmanche N, Chapuis J, Lambert JC.
The new genetic landscape of Alzheimer’s disease: from amyloid cascade to genetically driven synaptic failure hypothesis ?
Acta Neuropathol. 2019 Aug;138(2):221-236.

Kunkle BW*, Grenier-Boley B*, Sims R, Bis JC, Damotte V, Naj AC, Boland A, Vronskaya M, van der Lee SJ, Amlie-Wolf A, Bellenguez C, Frizatti A, Chouraki V, Martin ER, Sleegers K, Badarinarayan N, Jakobsdottir J, Hamilton-Nelson KL, …, Owen MJ, Gudnason V, Mayeux R, Escott-Price V, Psaty BM, Ramirez A, Wang LS, Ruiz A, van Duijn CM, Holmans PA, Seshadri S, Williams J, Amouyel P**, Schellenberg GD**, Lambert JC**, Pericak-Vance MA**.
Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing.
Nat Genet. 2019 Mar;51(3):414-430.

*co-first, **co-last

Lambert JC, Ibrahim-Verbaas CA, Harold D, Naj AC, Sims R, Bellenguez C, DeStafano AL, Bis JC, Beecham GW, Grenier-Boley B, Russo G, Thorton-Wells TA, Jones N, Smith AV, Chouraki V, Thomas C, Ikram MA, Zelenika D, Vardarajan BN, Kamatani Y, Lin CF, Gerrish A, Schmidt H, Kunkle B, Dunstan ML, Ruiz A, …, Farrer LA, van Duijn CM, Van Broeckhoven C, Moskvina V, Seshadri S, Williams J, Schellenberg GD, Amouyel P.
Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease.
Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1452-8.


Mots-clés

Alzheimer ; GWAS ; Séquençage ; Génétique ; Drosophile ; Synapse ; Tau ; Amyloid ; Microglie

Contact équipe

Jean-Charles Lambert
Directeur de recherche (DR1), Inserm et responsable d’équipe

jean-charles.lambert@pasteur-lille.fr
03 20 87 73 91