Chémogénomique des Mycobactéries Intracellulaires

INSERM U1019 – CNRS UMR9017 – Université de Lille – CHU Lille – Institut Pasteur de Lille

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Présentation

Les projets de l’équipe sont axés sur la tuberculose (TB). La tuberculose est une maladie infectieuse causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb) qui entraîne des millions de décès chaque année dans le monde et une augmentation de l’incidence des cas résistants aux médicaments. De nouveaux médicaments ainsi que de nouvelles cibles thérapeutiques sont nécessaires de toute urgence. Afin de réaliser des progrès radicaux dans la découverte de médicaments contre la tuberculose, il est nécessaire de mieux comprendre la persistance et la latence du Mtb. En particulier, cela nécessite de résoudre de façon détaillée des mécanismes par lesquels les cellules hôtes contrôlent la réplication intracellulaire en cas d’infection par des mycobactéries pathogènes.

L’objectif général de l’équipe est de mieux comprendre la pathogénie de la tuberculose afin de développer des stratégies puissantes et plus efficaces, qui permettent à l’hôte de minimiser ou d’éradiquer la colonisation par Mtb. L’image complète des interactions moléculaires entre les effecteurs de Mtb et les protéines des cellules hôtes est nécessaire pour générer les outils moléculaires pour le développement de composés anti virulence qui affectent les voies spécifiques de l’hôte.

Actus

  • Le projet REDAMP soutenu par la SATT Nord (Société d’Accélération du Transfert de Technologie) a pour objectif l’identification, l’amélioration et/ou le développement de peptides antimicrobiens (PAMs), issus d’animaux extrêmophiles comme une alternative aux antibiotiques. La résistance aux antibiotiques constitue aujourd’hui une grave menace pesant sur la santé mondiale, la sécurité alimentaire et le développement (Organisation Mondial de la Santé OMS, 2016). Le développement de nouvelles thérapies est primordial. Une des alternatives possibles aux antibiotiques réside dans des approches à base de peptides antimicrobiens (PAMs), molécules de défense naturellement produite par tout organisme vivant. Notre projet vise à repositionner des PAMs dans des infections humaines causées par bactéries résistantes. Les PAMs choisis par l’équipe sont isolés d’organismes marins extrêmophiles, qui à la différence de ceux issus d’organismes terrestres (insectes, amphibiens…) offrent une salino-résistance naturelle mais aussi une tolérance aux variations de pH et de températures. Ils ont été sélectionnés au cours de milliers d’années l’évolution pour être actifs, dans des conditions extrêmes, contre les protéobactéries, famille regroupant toutes les bactéries multi-résistantes.

Projet transversal

  Développement de nouveaux analgésiques puissants

Les équipes du Dr Priscille Brodin et du Dr Laurent Marsollier (UMR 1232 INSERM / CNRS ERL-CRCINA- Unviversité et CHU d’Angers PBH/IRIS), directeurs de recherche à l’Inserm, ont découvert un mécanisme moléculaire original impliqué dans le contrôle de la douleur. En effet, les chercheurs ont montré qu’un lipide sécrété par la bactérie, la mycolactone, est à l’origine de l’absence de douleur en agissant sur le récepteur 2 de l’angiotensine 2 (AT2R) présent au niveau du neurone sensoriel dans la peau. La mycolactone déclenche alors une décharge locale de potassium cellulaire via le canal potassique TRAAK, ce qui va empêcher la transmission de l’information nerveuse responsable de la douleur au cerveau. Le fait qu’un composant bactérien active un récepteur pour bloquer un signal de douleur est particulièrement inédit, car la plupart des bactéries entraînent l’effet opposé. Un consortium regroupant 6 équipes en France a pour mission la mise au point d’un traitement anti-douleur, copiant les effets naturels de la mycolactone. Celle-ci a un effet analgésique de longue durée, à très faibles doses, et ne produit pas d’effets secondaires.

ANR Grant AT2R Traak Bionanalgesics coordonné par Priscille BRODIN (2018-2023).

En savoir plus : https://www.ciil.fr/fr/

Membres

Priscille BRODIN
DR1 Inserm, responsable de l’équipe
Numéro ORCID : 0000-0003-0991-7344

Aurélie TASIEMSKI
MCF Univ Lille
Numéro ORCID : 0000-0003-3559-5115

François MASSOL
DR2 CNRS
Numéro ORCID : 0000-0002-4098-955X

Arnaud MACHELART
CRCN Inserm
Numéro ORCID : 0000-0002-2873-5485

Nathalie DEBOOSERE
IE IPL
Numéro ORCID : 0000-0002-2873-5485

Alexandre VANDEPUTTE
IE Univ Lille
Numéro ORCID : 0000-0003-2936-2411

Céline BOIDIN-WICHLACZ
IE CNRS
Numéro ORCID : 0000-0002-0242-868X

Imène BELHAOUANE
Étudiante en thèse

Tom BOURGUIGNON
Étudiant en thèse

Ruben VAN DE WALLE
Étudiant en thèse

Maxime CLENET
Étudiant en thèse

Tâm LE MINH
Étudiant en thèse

Publications

Multiplexed Quantitation of Intraphagocyte Mycobacterium tuberculosis Secreted Protein Effectors.
Cell Reports. 2018 DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.125. WOSUID: WOS:000432453100015.

Proteomics of Mycobacterium infection: Moving towards a Better Understanding of Pathogen-Driven immunomodulation.
Frontiers in Immunology 2018 DOI: 10.3389/fimmu.2018.00086. WOSUID: WOS:000423557200001.

Mycobacterium tuberculosis inhibits human innate immune responses via the production of TLR2 antagonist glycolipids.
Proceedings of the National Academy of Sciences. 2017.  DOI: 10.1073/pnas.170784011.

Mots-clés

Tuberculose (TB) ; Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ; Candidats médicaments ; AT2R-Traak ; Tirap-CISH-vATPase ; Peptides antimicrobiens ; Développement de la résistance

Contact équipe

Priscille Brodin
Responsable d’équipe

priscille.brodin@inserm.fr
06 79 42 78 53