La tuberculose

 

Près de 100 ans après la découverte du BCG par Albert Calmette et Camille Guérin à l’Institut Pasteur de Lille, des chercheurs à l’Institut Pasteur de Lille (INSERM, CNRS, Université de Lille) ont procédé, en mars 2018, à l’ouverture des tubes contenant les souches originelles du BCG (Bacille Bilié de Calmette et Guérin) pour en séquencer le génome. Ces travaux réalisés pour la première fois de l’histoire serviront à enrichir les connaissances pour développer des traitements plus efficaces contre la tuberculose.

Les souches originelles du BCG, conservées au musée de l’Institut Pasteur de Lille, correspondent à différentes étapes de cultures ayant mené au développement du vaccin antituberculeux à partir d’une souche bovine virulente de départ en 1921. Elles représentent donc une opportunité unique pour identifier les mutations qui ont amené aux premières étapes d’atténuation de la bactérie et qui ont entrainé la diminution de sa virulence, tout en conférant un pouvoir immunisant vis-à-vis de la maladie.

Tuberculose recherche

Qu’est-ce que la tuberculose ?

La tuberculose est une maladie infectieuse causée par une bactérie (Mycobacterium tuberculosis) plus connue sous le nom de bacilles de Koch et qui se transmet par voie aérienne. Elle touche le plus souvent les poumons, mais parfois aussi d’autres organes ou parties du corps, comme les reins, les ganglions et les os. C’est une maladie contagieuse, avec des signes cliniques variables. L’histoire naturelle de la maladie comprend deux étapes : la tuberculose-infection qui peut rester latente et silencieuse durant des années, puis la tuberculose-maladie où les troubles se manifestent.

Neuf personnes contaminées sur 10 ne deviennent pas malades car la bactérie reste souvent en sommeil jusqu’à ce que les défenses immunitaires de l’organisme soient affaiblies. Ceci peut être le cas chez des personnes malades du SIDA ou sous traitement immunosuppresseur pour lutter contre les rejets de greffes ou contre des maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde ou encore la maladie de Crohn.

La tuberculose peut revêtir différentes formes selon la localisation du foyer infectieux. On distingue 3 types de tuberculose :

  • La tuberculose pulmonaire ou phtisie. C’est la forme la plus courante de tuberculose (environ 70 % des cas). Les bactéries détruisent les tissus pulmonaires, créant ainsi des cavités. La maladie reste localisée dans les poumons.
  • La tuberculose extrapulmonaire. Dans ce cas, les bactéries attaquent d’autres parties du corps, comme les os, les reins, les ganglions lymphatiques, les méninges ou le système nerveux central. La tuberculose extrapulmonaire s’accompagne ou non d’une tuberculose pulmonaire.
  • La tuberculose disséminée ou miliaire (comme des graines de millet disséminées dans tout le poumon, lui donnant une apparence caractéristique). Les bactéries se répandent par le système sanguin et attaquent l’ensemble de l’organisme. Il s’agit donc d’une tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire.

De manière inquiétante, la tuberculose aujourd’hui pose le difficile problème des souches multirésistantes aux antibiotiques qui commencent à émerger un peu partout dans le monde. Cela met l’accent sur l’intérêt de renforcer les recherches d’une part sur la prévention de l’infection en développant des vaccins plus efficaces ainsi qu’une stratégie de primovaccination-rappel et d’autre part sur le développement de nouveaux traitements.

Le BCG, mis au point par Albert Calmette et Camille Guérin à l’Institut Pasteur de Lille en 1921, reste encore aujourd’hui le seul vaccin contre la tuberculose et le plus utilisé au monde. Son efficacité est très bonne chez les enfants mais s’émousse avec le temps et ne protège plus suffisamment les adultes vaccinés dans l’enfance. Il existe des traitements antibiotiques mais ils sont longs et difficiles à supporter.

Les travaux de recherche à l’Institut Pasteur de Lille

Les équipes de l’Institut Pasteur de Lille se concentrent sur le diagnostic de la tuberculose latente et celui des souches résistantes de la tuberculose. Le groupe de recherche dirigé par le Dr Camille Locht se concentre sur la caractérisation de l’antigène HBHA de Mycobacterium tuberculosis. Cette adhésine, découverte par le groupe, est une protéine méthylée associée à la surface et impliquée dans la dissémination extrapulmonaire. Le groupe du Dr Locht, en collaboration avec le groupe de F. Mascart à l’Université Libre de Bruxelles en Belgique, a établi sa valeur pour le diagnostic de l’infection latente à M. tuberculosis. Le développement de ce nouvel outil diagnostic se poursuit actuellement avec un partenaire industriel.

Le groupe de recherche du Dr Philip Supply se concentre quant à lui sur l’étude de l’évolution du pathogène, et développe de nouveaux outils diagnostiques qui sont urgemment nécessaires pour mieux combattre la tuberculose résistante aux traitements antibiotiques. Sur la base de criblages génomiques et de l’identification des marqueurs génétiques appelés MIRU-VNTR, ces chercheurs ont développé et standardisé une approche de génotypage puissante pour le traçage moléculaire des souches de M. tuberculosis, utilisée par les institutions internationales de santé publique pour la surveillance épidémiologique de la tuberculose. Ils complètent cette approche par le séquençage du génome entier (WGS) pour identifier de nouveaux mécanismes d’adaptation liés à la virulence et l’antibiorésistance. Ces recherches ont permis d’identifier des branches évolutives ancestrales du pathogène, aux propriétés biologiques exceptionnelles en Afrique, et de retracer l’origine d’une lignée majeure plus récente et très associée à la multirésistance aux antituberculeux en Eurasie.

Ces résultats ont été publiés dans la revue Nature Genetics en 2013 et 2015. A partir de l’analyse de plus de 3 600 génomes de souches de M. tuberculosis, un diagnostic rapide, appelé Deeplex®-MycTB et permettant de prédire la pharmacorésistance de M. tuberculosis par séquençage de nouvelle génération, a été développé et produit par Genoscreen, une biotech implantée sur le campus de l’Institut. Outre cette collaboration industrielle, cette recherche implique de multiples collaborations avec des équipes et organisations internationales, telles que l’Organisation Mondiale pour la Santé et la Fondation for Innovative New Diagnostics (Genève). Ce test est en phase d’évaluation clinique en partenariat avec 9 pays africains.

L’équipe du Dr Camille Locht travaille à la mise au point d’un vaccin de rappel qui permettrait de prolonger l’efficacité de la primo-vaccination avec le BCG. En effet, le BCG protège efficacement les jeunes enfants contre la tuberculose disséminée mais son efficacité est réduite pour protéger les adultes contre la tuberculose pulmonaire. Les équipes de recherche de l’Institut Pasteur de Lille travaille donc sur le développement d’un vaccin de rappel à partir de protéines purifiées qui permettrait de protéger plus efficacement les jeunes adultes contre la forme pulmonaire et contagieuse de la tuberculose.

Quels sont les traitements à l’heure actuelle ?

Côté traitement, les chercheurs ont trouvé comment rendre le bacille de la tuberculose plus sensible aux traitements antibiotiques. En effet, les chercheurs lillois (Inserm, Université de Lille, Institut Pasteur de Lille, CNRS) ont inventé un prototype de médicament (SMARt-420) capable de supprimer la résistance à l’éthionamide, un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose. Ces travaux ont été publiés dans la revue Science en 2017 et ouvrent une nouvelle voie dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques. La résistance signifie que l’effet antibactérien d’un antibiotique ne se manifeste plus.

Chez Mycobacterium tuberculosis, la résistance aux antibiotiques est provoquée par des mutations génétiques souvent considérées comme difficilement réversibles. L’étude des chercheurs lillois montre qu’il est possible de contraindre le bacille tuberculeux résistant à l’antibiotique éthionamide à revenir à un état de complète sensibilité. Comme de nombreux antituberculeux, l’éthionamide fait partie des pro-antibiotiques. Ces médicaments, inactifs en tant que tels, doivent être activés à l’intérieur de la bactérie pour la tuer. La résistance au pro-antibiotique éthionamide se produit lorsque des mutations génétiques altèrent ce mécanisme de bioactivation.

Les tests du nouveau traitement commencent

Il continue sa route : le traitement contre la tuberculose conçu à l’Université de Lille et l’institut Pasteur de Lille est désormais sorti des laboratoires pour commencer ses premiers tests chez l’homme. Les essais cliniques de phase 1, la première des trois grandes étapes permettant d’autoriser un traitement chez l’homme, viennent en effet de débuter. Le traitement a reçu le nom de code BVL-GSK098, pour BioVersys-Lille-GSK, faisant référence au nom des deux entreprises qui le développent mais aussi à Lille où cette invention a pris naissance.

Les recherches menées depuis de longues années à Lille avait en effet permis de découvrir un moyen de surmonter les résistances qu’ont développées certaines souches bactériennes de la tuberculose, notamment contre l’un des principaux traitements, l’éthionamide. La molécule qui est désormais administrée aux volontaires de l’essai permet de « booster » l’efficacité de ce traitement via le contournement des mécanismes de résistance de la bactérie.

Les équipes de recherche

CIIL unité pasteur lille

“À travers la forte collaboration qui lie nos équipes de biologistes et de chimistes médicinaux, nous avons réussi à inventer un prototype de molécule – SMARt-420 – qui réveille une nouvelle voie de bioactivation de l’éthionamide, provoquant ainsi une resensibilisation complète des bactéries résistantes à cet antibiotique. Ce projet, qui fait la fierté de nos équipes, illustre le potentiel important des scientifiques lillois dans le domaine de la recherche de nouveaux médicaments”

Dr Nicolas Willand

Directeur de recherche au CIIL

Dossier

tuberculose dossier pasteur lille