Plateforme ARIADNE – ADME

ADME et Pharmacocinétique (PK)

plateforme ariadne adme

Présentation

Dans les projets de recherche en chimie médicinale, l’évaluation des paramètres ADME (Absorption Distribution Métabolisme Elimination) est largement utilisée lors des étapes de validation de cible, de découverte de composés actifs (hit) et d’optimisation des propriétés de ces composés (phase de hit-to-lead). La plateforme ARIADNE-ADME permet d’évaluer ces paramètres rapidement.

Pharmacocinétique chez les rongeurs. Nous proposons de fournir aux chercheurs les informations utiles pour sélectionner les meilleurs composés pour des expériences de preuve de concept in vivo. Nous estimons que seuls les composés présentant une pharmacocinétique pertinente devraient être administrés au modèle pharmacologique animal. En effet, seule l’utilisation de composés susceptibles d’atteindre de manière réaliste le compartiment cible et d’y rester suffisamment longtemps garantit qu’il sera possible ensuite de comprendre les observations phénotypiques et biologiques effectuées sur l’animal. Ainsi, associées aux données ADME in vitro (stabilité plasmatique et microsomale, solubilité …), ces premières données in vivo guideront l’optimisation de la structure du composé pour obtenir les meilleures performances in vivo possible. La plateforme Ariadne-ADME fait partie de l’Infrastructure Nationale ChemBioFrance.

Savoir-faire et services proposés : Nos experts en ADME/PK et en bioanalyse offrent un service personnalisé. La préparation des échantillons et la bioanalyse sont effectuées sur les chaînes LC-MS/MS de l’Unité U1177.

Propriétés physico-chimiques : Solubilité cinétique, solubilité thermodynamique, lipophilie (LogD), stabilité chimique.

Stabilité métabolique : microsomes, plasma, exploration du rôle des estérases.

Distribution : perméabilité sur Caco-2, liaison aux protéines plasmatiques.

Sécurité : détection d’adduits GSH.

Paramètres pharmacocinétiques in vivo : temps de concentration plasmatique maximale, exposition (aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps), volume de distribution, clairance, demi-vie d’élimination terminale, biodisponibilité, concentration dans les organes.

La bioanalyse est réalisée sur une chaîne UPLC Acquity I-Class (Waters) couplée à un triple quadripôle Xevo TQD (Waters), équipé d’une source ESI.

In silico : Des outils sont développés pour calculer les paramètres in silico et prédire la biodisponibilité (Pipeline PilotTM ou Chem AxonTM).

Actus

  • Les techniciens, ingénieurs et chercheurs d’ARIADNE-ADME se sont engagés dans la recherche d’un traitement contre la pandémie COVID-19. Une molécule active in vitro sur l’infection par le SRAS-CoV-2 a été découverte par criblage cellulaire d’une banque de 2000 médicaments sur la plateforme ARIADNE-Criblage. Cette découverte est le fruit d’une collaboration avec les Dr Sandrine Belouzard et Jean Dubuisson du Centre d’Infection et d’Immunité de Lille et des chercheurs de la société Apteeus. Avant d’initier la phase clinique chez l’homme, plusieurs études ont été menées in vivo. Tous les échantillons issus de ces études – plasma et tissus (poumons, foie) – ont été analysés sur la plateforme ARIADNE-ADME. En parallèle, plusieurs études in vitro ont également été menées sur différentes fractions hépatiques de différentes espèces afin d’étudier et de comprendre le métabolisme de la molécule active.

Membres

Benoit DEPREZ
PU, Univ Lille

Florence LEROUX
IR, Inserm

Catherine PIVETEAU
IE, Univ Lille

Alexandre BIELA
Tech, IPL

Valentin GUILLAUME
CE, IPL

Julie DUMONT
AI, Univ Lille

Adrien HADRELAN
IE, Inserm

Publications

Hoguet, V. et al.
Beyond the Rule of 5: Impact of PEGylation with Various Polymer Sizes on Pharmacokinetic Properties, Structure-Properties Relationships of mPEGylated Small Agonists of TGR5 Receptor.
J Med Chem (2021) doi:10.1021/acs.jmedchem.0c01774.

Villemagne, B. et al.
Fragment-Based Optimized EthR Inhibitors with in Vivo Ethionamide Boosting Activity.
ACS Infect Dis 6, 366–378 (2020).

Montaigne, D. et al.
Daytime variation of perioperative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-Erbα antagonism: a single-centre propensity-matched cohort study and a randomised study.
Lancet 391, 59–69 (2018).

Hermant, P. et al.
Controlling Plasma Stability of Hydroxamic Acids: A MedChem Toolbox.
J Med Chem 60, 9067–9089 (2017).

Contact d’équipe

Florence Leroux
Responsable de plateforme

florence.leroux@pasteur-lille.fr