Antibiorésistance et COVID-19 : à la recherche de nouveaux médicaments
Mise à jour : Juin 2020
Le développement de nouveaux médicaments est un processus qui requiert des compétences interdisciplinaires. Les chercheurs de l’Institut Pasteur de Lille mettent en commun leurs connaissances et expertises et oeuvrent d’arrache-pied pour concevoir des prototypes de médicaments innovants dans des temps de plus en plus restreints.
Aujourd’hui, le défi de taille est de contrer rapidement deux phénomènes alarmants : l’épidémie de coronavirus COVID-19 et la résistance aux antibiotiques.
L’antibiorésistance : un enjeu majeur de santé publique
Avec 30% de plus que la moyenne européenne, la France demeure un pays sur-consommateur d’antibiotiques. On dénombre ainsi plus de 150 000 infections annuelles par des bactéries multi-résistantes, entraînant le décès de 12 500 patients. Des chiffres alarmistes, faisant de la résistance aux antibiotiques un problème majeur de santé publique dans notre pays.
L’antibiorésistance est le phénomène qui consiste, pour une bactérie, à devenir résistante aux antibiotiques. L’usage abusif et trop souvent incorrect des antibiotiques conduit au développement de mécanismes de défense pour une bactérie, et ainsi échapper à leur action.
Ce phénomène touche aussi bien les bactéries à l’origine des infections que les bactéries naturellement présentes sur le corps. Lorsque la résistance s’est développée chez l’une ou l’autre de ces espèces bactériennes, elle peut être transmise, et ainsi contribuer à l’expansion du phénomène et à sa propagation. Les antibiotiques deviennent alors inefficaces.
A l’Institut Pasteur de Lille, la communauté de chercheurs tire la sonnette d’alarme. L’antibiorésistance relève d’un enjeu sanitaire majeur, poussant les scientifiques à une recherche très active, et la découverte systématique de nouvelles molécules résistantes. Cela représente des coûts colossaux pour la santé publique, tandis que selon les estimations, si on ne découvre pas de nouvelles thérapies à l’aube 2050, ce sont 10 millions de décès qui risquent de frapper notre planète, avec un impact très important sur l’économie mondiale.
L’Institut Pasteur de Lille innove dans le développement de nouveaux médicaments
Pour contrer l’épidémie de Coronavirus qui sévit, l’Institut Pasteur de Lille a mobilisé les chercheurs de plusieurs laboratoires spécialisés de son centre de recherche qui, ensemble, œuvrent vers 3 objectifs stratégiques :
• Identifier le plus rapidement possible, parmi une collection réunissant tous les médicaments du monde, ceux qui peuvent inhiber ce virus, afin de les proposer immédiatement aux médecins en charge des patients.
• Trouver les armes thérapeutiques pour les prochaines épidémies à Coronavirus, en ciblant les constituants précis du virus.
• Identifier des cibles vaccinales, pour une meilleure protection de la population.
Les chercheurs expérimentent un repositionnement de molécules, c’est-à-dire tester des molécules déjà utilisées pour d’autres maladies mais qui pourraient apporter une réponse thérapeutique efficace face à ce coronavirus. Pour mener à bien ce challenge et lutter contre les infections à la COVID-19, l’Institut Pasteur de Lille dispose d’une plateforme de criblage unique en Europe, mais également d’une banque de 200 000 molécules.
“Nous avons la capacité particulière de pouvoir tester des molécules sur le virus grâce à des robots dans un laboratoire de confinement P3, ce qui est une installation unique et nous permet d’aller très vite dans l’observation des effets des molécules sur ces cellules et le virus”, détaille Benoit Deprez, Directeur scientifique de l’Institut Pasteur de Lille.
Leurs travaux, partagés au niveau international, doivent permettre d’accélérer la mise au point de traitements et stopper l’épidémie de COVID-19.
D’autres projets sont en cours de développement par les chercheurs
Le projet ERAT4TB contre la tuberculose multi-résistance
Comme pour d’autres atteintes bactériennes, on peine aujourd’hui à soigner la tuberculose, car la maladie est devenue résistante aux antibiotiques. En effet, 10 millions de personnes sont touchées chaque année dans le monde. On déplore 1,7 million de morts dans le monde, soit 5 000 décès par jour. Aujourd’hui, la tuberculose est la 1ère maladie infectieuse, tuant plus que le sida ou la malaria. Les déplacements de population liés au tourisme de masse et à l’accroissement des migrations internationales favorisent l’expansion de la maladie. Selon l’Organisation mondiale de la santé, les efforts mondiaux pour lutter contre la tuberculose ont permis de sauver 53 millions de vie depuis 2000 et de réduire le taux de mortalité due à la maladie de 37%. Toutefois, dans de nombreux pays, les progrès ont stagné, et des lacunes persistent dans les soins et la prévention de la tuberculose. Ainsi, l’OMS se fixe pour objectif de mettre fin à la tuberculose d’ici à 2030 grâce à la prévention, à la détection et aux traitements.
Depuis près de 15 ans, les chercheurs de l’Institut Pasteur de Lille travaillent avec acharnement pour découvrir le moyen de contrer la tuberculose, essayant de lever la résistance aux antibiotiques. C’est désormais chose faite. Leur concept repose sur l’identification de petites molécules permettant de jouer sur les facteurs de transcription bactériens, pour lever la résistance à certains antibiotiques en usage, ou diminuer la virulence du pathogène. La preuve de concept a été validée avec succès sur l’éthionamide, utilisé depuis plus de 40 ans ! L’éthionamide présente la particularité d’être un pro-antibiotique : il doit être activé par la bactérie elle-même pour la combattre. Mais, au fil du temps, la bactérie a su évoluer pour empêcher ce processus. En identifiant des molécules capables de réveiller des voies d’activation alternatives, les chercheurs ont permis de décupler la sensibilité des bactéries à l’éthionamide, mais aussi de désensibiliser des isolats cliniques initialement résistants.
Le professeur Benoît Déprez, directeur du Centre de Découverte des Médicaments de l’Institut Pasteur de Lille, ne cache pas son enthousiasme : « Ce projet, qui fait la fierté de nos équipes, illustre le potentiel important des scientifiques lillois dans le domaine de la recherche de nouveaux médicaments ».
Dernière ligne droite pour le candidat-médicament, il entre cette année en phase de test clinique et l’usage de ce médicament pourrait être généralisé dès 2025. Cette découverte déterminante, une première mondiale, inscrit l’Institut Pasteur de Lille parmi les acteurs incontournables de la lutte contre la tuberculose.
Tout comme leur implication dans le consortium européen ERA4TB (European Accelerator of Tuberculosis Regime) qui rassemble les meilleurs experts scientifiques autour d’un même objectif : accélérer le développement de nouveaux schémas thérapeutiques contre la tuberculose multiresistante.
Aujourd’hui encore, l’Institut Pasteur de Lille est à la pointe des recherches sur la tuberculose. Le Docteur Camille Locht et son équipe travaillent à augmenter l’efficacité du BCG, à développer de nouveaux diagnostics et à rendre le bacille de Koch3 plus sensible aux antibiotiques. Un test moléculaire rapide de nouvelle génération, capable de détecter simultanément des résistances à 13 antituberculeux, a été développé, au sein de l’Institut Pasteur de Lille par la biotech Genoscreen, avec la contribution du Docteur Philip Supply.
Ces travaux ouvrent aujourd’hui des voies de recherche inédites pour identifier de nouvelles thérapies antibactériennes, visant notamment les infections contractées à l’hôpital, et qui deviennent de plus en plus résistantes aux antibiotiques actuels.
Le projet FAIR pour résister contre la pneumonie résistante aux antibiotiques
Cette année, l’Institut Pasteur de Lille a contribué au lancement d’un projet européen de recherche, pour lutter contre les infections respiratoires et la résistance aux antibiotiques.
L’équipe du Docteur Jean-Claude Sirard, directeur de Recherche Inserm à l’Institut Pasteur de Lille, a réussi à utiliser une protéine bactérienne, la flagelline, pour stimuler les défenses immunitaires afin de mieux lutter contre des bactéries qui infectent les voies aériennes. Le projet européen de recherche nommé FAIR représente un espoir pour les patients souffrant d’infections respiratoires bactériennes. Le projet se concentrera plus particulièrement sur l’amélioration du traitement de la pneumonie résistante aux antibiotiques.
La pneumonie est un type d’infection des voies respiratoires qui fait enflammer les minuscules sacs aériens des poumons (appelés alvéoles) et les remplir de liquide, ce qui rend la respiration difficile. Bien qu’elle soit souvent évitable, cette maladie est la troisième cause de décès dans le monde et elle affecte particulièrement les enfants et personnes âgées.
L’équipe FAIR vise à étudier les thérapies qui peuvent être utilisées comme alternative au traitement antibiotique pour la pneumonie afin de lutter contre la menace de résistance aux antimicrobiens, qui, selon l’OMS, sera la principale cause de décès dans le monde d’ici 2050.
Les spécialistes travaillant sur le projet FAIR concentreront leurs recherches sur le système immunitaire inné, car ils estiment que c’est un domaine de découverte de médicaments dans les maladies infectieuses qui a été sous-exploité jusqu’à présent. La stratégie consistera à étudier la délivrance d’un traitement thérapeutique complémentaire dirigé par l’hôte, à savoir la flagelline (un type de protéine globulaire), dans les tissus infectés afin d’améliorer l’efficacité des antibiotiques de première intention. « Pour la première fois, l’équipe du FAIR alignera l’analyse des réponses immunitaires dans le cadre du traitement de la pneumonie résistante aux antibiotiques. Notre analyse comprendra un produit biologique immunostimulateur, et nous prévoyons de mener un essai clinique de phase I en utilisant la voie respiratoire afin d’identifier la relation entre les profils moléculaires et cellulaires dans les cellules et tissus sanguins, et le traitement de la maladie. Nous pensons que cette approche globale et unique aidera à identifier les voies qui peuvent améliorer la gestion de la pneumonie.»
L’objectif final de l’équipe FAIR est de développer un médicament de première classe capable d’augmenter l’immunité, améliorant ainsi l’efficacité des antibiotiques dans la pneumonie résistante aux antibiotiques.
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Les chercheurs de l'Institut Pasteur de Lille à l'oeuvre pour identifier les antibiotiques de demain
Aujourd’hui, la durée de vie des molécules est de plus en plus courte. De fait, la durée de vie entre la découverte de l’antibiotique et le moment où il devient inefficace (car il y a trop de bactéries résistantes autour) se raccourcit également.
Ce phénomène oblige alors au contrôle plus accru des phénomènes de résistance, et à la découverte systématique de nouvelles molécules. L’Institut Pasteur de Lille est très actif dans cette recherche : Le Centre a des collaborations avec des biotechs pour développer de nouveaux médicaments, notamment contre la tuberculose (1ère cause de mortalité liée à une infection avec 1,6 millions de morts chaque année). Pour rappel, Calmette et Guérin ont développé le vaccin contre la tuberculose en 1921 à l’Institut Pasteur de Lille. Il reste à ce jour le vaccin le plus administré au monde.
Aujourd’hui, on compte énormément de collaborations avec des laboratoires locaux ou internationaux. L’Institut Pasteur de Lille a la chance d’avoir un microscope à force atomique, qui permet d’obtenir des images fantastiques telles que les bactéries et les cellules en 3 dimensions. D’autres part, des outils nous permettent d’aller beaucoup plus loin, de décrypter l’ADN grâce à des usines à séquençages, et donc comprendre comment une bactérie agit et cause une maladie.
Ainsi, le projet de lutte contre l’antibiorésistance consiste à trouver de nouvelles voies de bio-activation au sein de la bactérie. Le but est de redonner vie à un antibiotique existant et de pouvoir diminuer les doses et le temps de traitement pour une infection.
Il s’agit de reprogrammer la bactérie. Pour cela il faut réaliser un criblage, identifier une molécule pouvant rentrer dans le domaine de régulation de la protéine, et comme un interrupteur, venir activer la bioactivation de certaines enzymes au sein de la bactérie. L’Institut Pasteur de Lille dispose pour cela d’une plateforme de criblage à haut débit, qui permet de cribler jusqu’à 2000 composés par jour, ainsi qu’une chimiothèque de plus de 200 000 composés. Le criblage a permis d’identifier un composé qui permet de démarrer le programme d’optimisation des molécules et jouer sur la structure.
Les chercheurs de l’Institut Pasteur de Lille ont pris conscience tôt de l’importance de l’antibiorésistance. Depuis des années, votre soutien nous aide à aller plus loin et à porter nos projets. C’est un réseau qui se construit, loin d’être isolé. Il y a une multitude d’acteurs : locaux, régionaux, nationaux et internationaux.
Leader historique dans le combat contre les maladies infectieuses, l’Institut Pasteur de Lille héberge aujourd’hui des experts scientifiques internationaux parmi les plus reconnus dans le domaine de l’antibiorésistance.
Enjeu de santé publique majeur et urgence mondiale, la lutte contre l’antibiorésistance implique d’importants investissements en termes de recherche.
Le Centre de Découverte des Médicaments
Le Centre de Découverte des Médicaments a pour mission de concevoir des prototypes de médicaments innovants, en s’appuyant sur les plus récentes découvertes faites sur les cancers, les maladies infectieuses ou métaboliques. Le processus requiert des compétences interdisciplinaires comme la chimie, la physique, la biologie et la modélisation in silico. En effet, le principe actif des médicaments est toujours défini à l’échelle moléculaire, une structure qui conditionne son aptitude à franchir les barrières de l’organisme (intestin, sang, tissus, cerveau..) et à atteindre la cible visée.
Ce centre réunit une trentaine de chercheurs de haut niveau, chimistes, biologistes, analystes et autres experts, assurant la prise en charge complète des compétences nécessaires à l’élaboration des molécules pour les traitements du futur.
Aujourd’hui, le centre dispose d’une plateforme de criblage automatisée unique en France et bénéficie de la 1ère chimiothèque d’Europe, qui rassemble 200 000 molécules et composés. Ce chiffre porte à lui seul de très nombreux espoirs car, plus les composés sont nombreux, plus les chances sont grandes de trouver celui qui pourra corriger le défaut moléculaire à l’origine de la maladie étudiée. Cela permet d’accroître de façon importante le nombre de combinaisons possibles et les opportunités de faire les découvertes de demain.
Les 35 chercheurs avancent concrètement dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques, notamment dans le cas des maladies nosocomiales, les infections contractées à l’hôpital. Les recherches sont également élargies aux maladies métaboliques et auto-immunes. C’est ainsi que les chercheurs ont découvert les premiers inhibiteurs sélectifs de l’Insulin-degrading enzyme et montré que cette enzyme possède des rôles insoupçonnés. L’équipe travaille également sur le diabète de type 2, certaines formes de cancers ainsi que la reconnaissance des antigènes intracellulaires par le système immunitaire et la douleur.
Le centre espère pouvoir se doter bientôt d’un centre d’intelligence artificielle lui permettant d’accélérer le rythme et l’efficacité de ses recherches.
Santé publique : le bon usage des médicaments
Dès le XVIème siècle, Paracelse, médecin suisse, pose les fondements de la toxicologie et de la pharmacologie par l’adage « Tout est poison, rien est poison, c’est la dose qui fait le poison ».
Le médicament contient une substance active qui a des effets thérapeutiques sur l’organisme et apporte des bénéfices importants mais comporte aussi des risques. En effet, chaque année on recense près de 130 000 hospitalisations attribuables à des accidents médicamenteux.
Le surdosage, la poly médication, la mauvaise observance des traitements (oublis, arrêt volontaire), la mauvaise utilisation (prise le matin au lieu du soir, au milieu des repas plutôt qu’au début,…), l’automédication mais également les changements de l’organisme avec l’âge entrainant un allongement de la durée d’action des médicaments et une élimination plus difficile, sont autant de facteurs qui exposent aux risques de iatrogénie médicamenteuse.
La iatrogénie médicamenteuse désigne les effets indésirables provoqués par les médicaments. Toutes les personnes sont potentiellement concernées mais avec l’âge, l’exposition à ce risque est plus grande, notamment chez les personnes consommant plusieurs médicaments. À partir de 65 ans, si la consommation importante de médicaments est souvent justifiée, l’élimination de ces médicaments est plus lente, l’organisme est plus sensible, et les effets indésirables sont deux fois plus fréquents et plus graves.
Dans la majorité des cas, les effets indésirables sont évitables, notamment quand ils découlent d’une erreur dans la prise du médicament (mauvais horaire, double dose, etc.) ou d’une interaction entre les différents médicaments. Le médecin optimisera les prescriptions, établira des priorités thérapeutiques, évaluera le rapport risque/bénéfice du médicament… Il est important de lui signaler l’existence d’autres ordonnances, la prise de médicaments en automédication ou les éventuelles difficultés rencontrées dans la prise des médicaments.
Le bon usage des médicaments fait partie intégrante d’une bonne pratique médicale. Il peut être définit comme l’utilisation du bon médicament à la bonne dose, pendant la durée nécessaire pour un patient donné qui le tolère correctement. La sensibilisation des individus aux effets et risques liés à la prise de médicaments constitue un véritable enjeu de santé publique.
Le Ministère de la Santé et des Solidarités a mis en place quelques règles du bon usage des médicaments
– Chaque traitement correspond à un cas particulier. C’est votre médecin qui évalue votre état de santé et décide du traitement adéquat.
– Indiquez à votre médecin et à votre pharmacien les médicaments que vous utilisez afin d’éviter les interactions avec d’autres médicaments.
– Respectez la prescription : dosage, heure de prise et durée du traitement. Restez attentifs aux effets secondaires éventuels. Déclarez à votre médecin ou à votre pharmacien les effets indésirables que vous auriez pu remarquer.
– Apprenez à repérer la « dénomination commune internationale » (DCI), c’est-à-dire le nom de la substance active du médicament. La DCI est généralement indiquée sur les boîtes des médicaments, génériques ou non, en-dessous du nom de marque
– Ne prenez pas les médicaments périmés ou non utilisés d’un précédent traitement ou donnés par un proche
– Ne jetez pas les médicaments non utilisés à la poubelle. Rapportez-les (périmés ou non) à la pharmacie. Vous ferez ainsi un geste pour la planète en réduisant les résidus médicamenteux dans l’environnement.
– Tenez les médicaments hors de la portée des enfants. Rangez-les dans une armoire fermée à clé ou un placard hors de leur portée.
– Optez pour une automédication responsable. Avant de prendre un médicament en accès libre demandez conseil à votre pharmacien. Il vous aidera à choisir le médicament le mieux adapté et vous informera sur la posologie, la durée de traitement, les précautions d’emploi, les interactions et les effets indésirables éventuels.
– Si vous êtes enceinte, ne prenez pas de risque. Selon la période de la grossesse, certains médicaments peuvent avoir des effets sur le développement de l’embryon ou du fœtus. Si vous êtes enceinte, vous ne devez en aucun cas prendre un médicament ni interrompre un traitement en cours sans avoir pris conseil auprès d’un médecin ou d’un pharmacien.
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