En France, environ 11 000 patients meurent chaque année de pathologies cancéreuses
(34 000 nouveaux cas). La région Nord - Pas de calais est spécifiquement concernée par un taux 25% plus élevé que dans le reste de la France. L'Unité de recherche UMR 8161 (www.ibl.fr) essaie de mieux comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels une cellule normale devient tumorale, et puis métastasique. D'un point de vue général, des cellules cancéreuses sont caractérisées par un potentiel réplicatif illimité, une résistance à l'apoptose et des possibilités de stimuler l'angiogenèse et la métastase. Le contrôle de ces processus est exécuté par des voies de signalisation intracellulaires régulant l'activité de facteurs de transcription. Il est ainsi possible de réguler la tumorigenèse en bloquant ces voies au niveau de certains récepteurs membranaires et des voies de signalisation conduisant à des facteurs de transcription. Notre laboratoire étudie certains de ces mécanismes moléculaires. Pendant les dix dernières années, les laboratoires lillois ont apporté une contribution significative dans l'identification de gènes impliqués dans les maladies multifactorielles, telles que le cancer. Parmi ces gènes, plusieurs codent des facteurs de transcription. Les voies de transduction de signal menant à l'activation de ces facteurs ont été étudiées et des gènes cibles ont été identifiés.
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Yvan DE LAUNOIT |
La principale thématique de recherche de l'UMR 8161 est le cancer, nécessitant la collaboration entre les biologistes et les spécialistes en Chimie et Biologie Structurale qui combinent quatre expertises différentes, la Cristallographie Macromoléculaire, la Chimie des Biomolécules, la Pharmacochimie-Protéomique et les Biopuces.
Biostructure : Cristallographie macromoléculaire
Notre activité de recherche est centrée sur l'utilisation de la cristallographie dans l'étude des bases moléculaires et structurales en microbiologie et biologie humaine structurale. Dans le domaine de la biologie humaine, nous étudions d'une part les relations structure-fonction des inositol phosphatases, en collaboration avec l'Institut de Recherche Interdisciplinaire en Biologie Humaine et Moléculaire (IRIBHM) de l'ULB. D'autre part, nous développons des recherches sur la compréhention fonctionnelle et structurale des modifications SUMO qui inhibent l'activité de facteurs de transcription de la famille Ets dans la dissémination métastatique.
Chimie des Biomolécules
Notre programme de recherche est focalisé sur la découverte de nouvelles méthodes chimiques pour la synthèse convergente de complexes moléculaires ou protéines. Par ces méthodes, dites de "ligations", notre objectif est de déterminer les moyens qui induisent la formation de liaisons natives entre deux peptides totalement déprotégés. ces méthodes sont utilisées pour la synthèse de protéines ne pouvant pas être produites par les techniques conventionnelles ou recombinantes.
Pharmacochimie-Protéomique
L'objet de la recherche est le "design" de nouveaux composés en combinant une approche utilisant la modélisation moléculaire mais également la synthèse de bibliothèques de molécules ciblées, dans le domaine du cancer mais également des maladies parasitaires et neurodégénératives. L'analyse des biomolécules, par la plateforme technique composée du spectromètre MALDI-TOF, du microséquenceur de protéines et d'une nano-HPLC, consiste à identifier et analyser les modifications post-traductionnelles des protéines.
Biopuces
Une partie de l'équipe a une activité de service "puces à ADN" pour la recherche académique et industrielle. Notre programme de recherche a démontré qu'une nouvelle chimie (alpha-oxo semicarbazone) améliore le ratio signal/bruit-de-fond d'un facteur d'environ 18, en comparaison avec la chimie "amino-aldehyde". L'effort est particulièrement focalisé sur la stratégie de "reporters design" afin d'obtenir une détection aussi sensible que possible. Egalement, une stratégie de marquage permettra d'améliorer la sensibilité sans étape préliminaire d'amplification par PCR.
L'objectif de la recherche académique dans le domaine du cancer, est d'identifier les mécanismes moléculaires (des récepteurs membranaires aux facteurs de transcription) par lesquels une cellules "normale" devient "tumorale", et finalement "en métastase".
Etude du gène suppresseur de tumeurs, HIC1
HIC1 (Hypermethylated in cancer 1) est un gène suppresseur de tumeurs localisé sur le chromosome 17p13.3, une région fréquemment hypermethylée ou déletée dans différents cancers. De plus, les souris hétérozygotes HIC1+/- développent de façon spontanée plus de tumeurs en comparaison avec les souris sauvages, même de façon tardive. Chez les souris "Knockout" double hétérozygotes pour Hic1 et p53, il a été montré que HIC1 coopére avec p53 pour déterminer la progression et l'étendue du cancer. Enfin, une boucle régulatrice circulaire a été récemment proposée pour HIC1, SIRT1 et p53.
Initiation et évolution des cancers épithéliaux
Le premier objectif est l'identification des mécanismes de transduction de signal associé à HGF/SF-MET, afin de comprendre comment ce système permet des réponses biologiques spécifiques dans des cellules épithéliales normales et comment leur dérégulation peut mener à la tumorigenèse et à la métastase. Nous avons démontré une fonction pro-apoptotique originale de MET, en l'absence d'HGF/SF. Le second objectif consiste en l'étude du rôle des facteurs de la transcription de la famille NF-KB. Nous avons montré que, dans des cellules épithéliales, mais pas dans les fibroblastes, NF-KB favorise l'apparition de la sénescence et de la tumorigenèse, par l'intermédiaire de la surproduction des espèces réactives de l'oxygène qui possèdent un pouvoir mutagène.
Transcription - Développement - Cancer
Le développement des tissus épithéliaux, tels que la glande mammaire, est orchestré par des interactions séquentielles et réciproques de tissu, coordonnées par l'expression dans l'espace et dans le temps, de façon coordonnée, de facteurs de transcription tissu-spécifiques. Nos objectifs consistent à identifier les mécanismes moléculaires par lesquels les membres du groupe PEA3 régulent la métastase du cancer mammaire. A cette fin, nous cherchons à identifier dans des cellules mammaires métastasiques, les mécanismes par lesquels les membres du groupe PEA3 régulent leurs gènes cibles. Nous nous intéressons plus particulièrement aux modifications telles que l'"ubiquitylation" et la "sumoylation".
Régulation transcriptionnelle et protéines Ets
Nous étudions d'une part les mécanismes de liaison coopérative des protéines Ets, particulièrement Ets-1, Ets-2, Erg and Fli-1, à l'ADN et avec les protéines nécessaires à leur activité spécifique pour la régulation de la transcription. D'autre part, nous investiguons les gènes cibles de ces facteurs de transcription impliqués dans le développement et l'invasion de la tumeur, par l'utilisation d'outils moléculaires et informatiques comme l'analyse phénotypique des souris transgéniques.
Régulation transcriptionnelle du développement vasculaire et de l'angiogénèse
Nous étusions VE-statin/egfl7, un nouveau gène que nous avons récemment identifié comme spécifiquement exprimé au niveau des cellules endothéliales. Nous cherchons à caractériser la fonction du gène VE-statin/egfl7 et son expression lors du développement embryonnaire et dans différentes conditions pathologiques. Nous étudions également sa régulation transcriptionnelle dans les cellules endothéliales.
Parvovirus : oncosuppression et thérapie génique
Un effort particulier est porté pour le développement de thérapies moléculaires at cellulaires du cancer. par exemple, une approche originale consiste à l'utilisation du parvovirus "oncosuppresseur". Nous cherchons à cibler les récepteurs membranaires impliqués dans le développement du cancer par le "design" rationnel de molécules en interaction, grâce aux collaborations entre les chimistes et les biologistes. Cela devrait permettre de mettre au point des outils diagnostiques et thérapeutiques dans le domaine du cancer.
Pathologie et immunopathologie des cancers viro-induits
Nous nous intéressons aux événements immunologiques lors des pathologies tumorales associées à des infections virales, plus particulièrement "Hepatitis C virus (HCV) et Epstein Barr virus (EBV)". Ces infections sont décrites lors de diverses pathologies comme le carcinome hépatocellulaire. Dans ces contextes d'infection virale, nous analysons la réponse des lymphocytes T (effectrice et régulatrice) lors du processus tumoral.
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