Le premier axe a pour objectif le développement de la connaissance de la maladie cardiovasculaire et de son évolution.
Nos travaux reposent sur la logistique épidémiologique du registre de morbidité des cardiopathies ischémiques de Lille qui travaille en étroite collaboration avec les deux autres registres français et d'autres registres étrangers. Différentes études de grande taille, nationales et internationales, descriptives et analytiques, sont développées (enquête de population sur les facteurs de risque, étude des soins à la phase aiguë, étude PRIME, Euroaspire). Un centre de ressources biologiques assure la réalisation de banque de tissus biologiques pour chacun de ces projets. La plate-forme de génomique à haut-débit de la Génopole vient épauler l'équipe dans la réalisation des polymorphismes génétiques de gènes candidats issus de connaissances physiopathologiques et des travaux des deux autres groupes de l'unité. Ces études nous permettront d'analyser l'évolution de la pathologie coronaire au cours des prochaines années. Elles nous servent également à identifier de nouveaux facteurs de susceptibilité au risque cardiovasculaire à partir de la connaissance des voies métaboliques et des anomalies du comportement alimentaire. Nous nous focaliserons sur le risque cardiovasculaire lié à des déterminants diabète de type 2 et syndrome métabolique.
L'objectif du second axe consiste en la recherche de nouveaux déterminants moléculaires des maladies cardiovasculaires par des techniques de protéomique différentielle.
Trois situations pathologiques constituant à terme des enjeux de santé publique sont abordées : la susceptibilité individuelle aux anévrysmes de l'aorte abdominale, les facteurs de risque de l'infarctus du myocarde du sujet jeune et les facteurs pronostiques de l'insuffisance cardiaque. Nous développons des études cliniques ciblées et mettons en place des techniques de protéomique (électrophorèse 2D associée à la technique DIGE, biopuces à protéines SELDI ProteinChips®), en les adaptant aux conditions particulièrement contraignantes des échantillons biologiques humains. Ces travaux nous permettront d'identifier des marqueurs protéiques spécifiques de la pathologie anévrysmale dans les macrophages, les cellules musculaires lisses mais aussi dans le sérum. L'identification de protéines du macrophage liés au risque de survenue d'un infarctus chez le sujet jeune favorisera la mise en évidence de nouveaux facteurs de risque d'athérosclérose prématurée. L'analyse protéomique différentielle sur sérum permettra d'isoler des marqueurs facilement accessibles dans les différentes phases de l'insuffisance cardiaque. Les liens établis avec les cliniciens au travers de la mise en place de ces protocoles favoriseront un transfert rapide en clinique.
L'objectif du troisième axe est d'identifier les déterminants environnementaux et génétiques conduisant à l'altération des fonctions cognitives au travers de l'étude des liens entre risque cardiovasculaire et démences.
Fondées initialement sur une analyse des facteurs de susceptibilité génétique au risque vasculaire, nos stratégies ont été étendues grâce aux nouveaux outils apportés par la transcriptomique et la bioinformatique. Nous développons une analyse comparative du transcriptome des gènes localisés dans les régions chromosomiques identifiées dans la maladie d'Alzheimer à début tardif. Des tissus cérébraux de patients atteints et non atteints ainsi que des modèles cellulaires spécifiques sont analysés sur puces à ADN. Des analyses bioinformatiques nous permettent de caractériser des événements d'épissages alternatifs de ces gènes pouvant expliquer une part de la susceptibilité individuelle. Nous étudions l'impact des polymorphismes des gènes sélectionnés par ces différentes approches dans des études cas témoins et prospectives (étude des Trois Cités) sur la maladie d'Alzheimer ainsi que sur la démence frontotemporale. Nous vérifierons si les déterminants génétiques ainsi caractérisés dans ces deux types de démence sont des marqueurs précoces du déclin cognitif et de la conversion vers une démence. Ces travaux pourront conduire à la découverte de nouvelles voies physiopathologiques et à des approches originales de prévention permettant de retarder l'apparition des démences. Nous étendrons notre stratégie à des approches protéomiques et à des analyses d'impact sur le risque cardiovasculaire.
L'ensemble de ces travaux permettra de déboucher à terme sur de nouveaux concepts dans l'approche des maladies liées au vieillissement. La découverte de mécanismes physiopathologiques nouveaux fournira des cibles pour de nouveaux traitements et de nouvelles approches préventives. Les connaissances ainsi générées permettront d'appréhender la complexité du déterminisme des maladies multifactorielles grâce à un abord épidémiologique moléculaire. |
