L'ensemble des projets de l'unité 545 vise une meilleure compréhension des mécanismes biologiques et moléculaires responsables du développement de l'athérosclérose. Notre projet de recherches s'inscrit dans une démarche préventive et thérapeutique de l'athérosclérose et de ses complications vasculaires, pour cela nous portons un intérêt spécifique aux facteurs de risques métaboliques tels que le diabète de type 2 et les dyslipémies. Cet effort débute par une participation active à de grandes études épidémiologiques et cliniques qui permettent d'identifier des facteurs de risque de la maladie toujours plus pertinents. Les travaux s'orientent alors naturellement vers l'analyse des gènes correspondants et l'étude des mécanismes de régulation de ces gènes, ainsi que celle de nouveaux gènes encore non identifiés, permet d'envisager la modulation de leur expression et donc celle des facteurs responsables de la maladie.
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Bart Staels
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L'expression des gènes est sous le contrôle de récepteurs nucléaires, facteurs de transcription dont nous étudions le rôle physiopathologique. L'unité associe dans une même structure des laboratories de biologie cellulaire, de biochimie analytique et clinique, de biologie moléculaire et d'histologie. |
L'unité 545 est structurée en quatre équipes complémentaires :
L'équipe 1 : "Recherche clinique - Pharmacologie Expérimentale"
a pour objectif d'améliorer la connaissance des facteurs de risque cardiovasculaires par l'analyse de nombreux paramètres biologiques et biochimiques dans la cohorte de l'étude prospective PRIME, permettant ainsi l'identification de nouveaux gènes cibles. Elle étudie aussi le transport inverse du cholestérol dans différentes pathologies liées aux maladies cardiovasculaires et sous l'effet de différents traitements médicamenteux, l'impact et le mode d'action des statines et des fibrates sur les infarctus cérébraux et mène des "approches cliniques" sur certains modèles animaux, souris pour l'infarctus cérébral, rat pour l'hypertension artérielle et porc pour l'insuffisance cardiaque. De part ses collaborations étroites avec le CHRU de Lille, cette équipe apportera aussi de nombreuses informations recueillies chez l'homme sur : le syndrome métabolique, l'inflammation, le métabolisme glucidique et lipidique..., données qui permettront une comparaison avec les observations que nous ferons sur les modèles animaux.
L'athérosclérose est une maladie multifactorielle, et dans ce cadre, nous portons un intérêt particulier aux anomalies affectant le métabolisme cellulaire des lipoprotéines, du cholestérol ainsi que l'homéostasie des lipides et glucides, et/ou provoquant une réponse inflammatoire au niveau des cellules de la paroi vasculaire.
L'équipe 2 : "Récepteurs nucléaires et paroi vasculaire"
étudie le rôle des PPARs dans l'athérosclérose, et utilise une approche gène candidat pour identifier de nouveaux gènes impliqués dans le transport inverse du cholestérol. Elle recherche de nouveaux gènes cibles des PPARs, et étudie les mécanismes moléculaires à la base de la régulation sélective de certains gènes cibles. Cette équipe étudie aussi l'importance des récepteurs Rev-erbalpha et PPARalpha dans la réponse inflammatoire, le stress oxydant, et les mécanismes d'action du PPAR dans la prolifération des cellules musculaires lisses.
L'équipe 3 : "Facteurs de risques systémiques de l'athérosclérose : régulation et modulation par les récepteurs nucléaires"
essentiellement par l'utilisation de modèles animaux, s'intéresse aux symptômes associés au syndrome métabolique (insulino-résistance, dyslipoprotéinémies), étudie le rôle de FXR, Rev-erbalpha, RORalpha et des PPARs dans l'homéostasie glucidique, le rôle de PPARalpha dans les dysliporpotéinémies et le rôle athéroprotecteur de RXR. Cette équipe développe et valide les modèles animaux nécessaires à mener les études in vivo.
L'équipe 4 : "Syndrome métabolique, inflammation artérielle et rupture de la plaque d'athérome"
étudie les mécanismes de régulation du gène de l'apo AV et le rôle physiologique de cette nouvelle apolipoprotéine. Cette équipe se focalise sur l'identification des gènes impliqués dans la transformation des macrophages en cellules spumeuses, l'inflammation de la paroi artérielle et la rupture des plaques d'athérome étudie la régulation et le mode d'action de ces gènes.
Des tests in vivo nous permettent d'étudier les propriétés physiologiques des protéines d'intérêt et d'identifier des composés chimiques capables d'influer la régulation du gène cible. Les modèles animaux nous permettent d'estimer l'impact réel de ces composés chimiques "candidats médicaments" sur le métabolisme in vivo et son impact sur le développement de la maladie (profil lipidique, formation de la plaque d'athérome, effets inattendus éventuellement...). Cette étape permettra de retenir un certain nombre de composés chimiques "médicaments potentiels" (têtes de série, molécules déjà connues...). Ces "médicaments potentiels" pourront alors être étudiés dans de nouvelles études cliniques. S'il venait à s'agir de médicaments déjà utilisés dans le cadre du traitement d'autres pathologies, leur impact sur les maladies cardiovasculaires pourra alors être facilement évalué, à l'inverse l'effet de certains traitements des maladies cardiovasculaires peut avoir des effets sur d'autres pathologies (comme l'ont montré nos résultats sur certaines maladies neurologiques). |
