L'obésité est un problème majeur de santé publique dans les pays industrialisés, du fait d'un changement important du style de vie, en particulier du comportement alimentaire. En plus du risque de diabète, de maladies cardiovasculaires et d'hypertension, les personnes obèses souffrent souvent, comparativement aux personnes normo-pondérales, d'un état inflammatoire chronique et peuvent présenter des signes d'immuno-déficience.
La thématique principale de notre laboratoire concerne l'étude des relations entre le système immunitaire et le système neuroendocrinien dans la régulation du poids corporel et du comportement alimentaire. Pour cela, nous étudions à la fois les conséquences de désordres métaboliques sur la réactivité du système immunitaire ainsi que, inversement, les conséquences d'altérations immunes sur le métabolisme.
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Isabelle Wolowczuk
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Etude des relations entre le système immunitaire et le système neuroendocrinien dans la régulation du poids corporel et du comportement alimentaire
1. Conséquences des désordres métaboliques sur la réactivité immunitaire
L'obésité et le surpoids sont fréquemment associés à des altérations du système immunitaire. Ainsi, nous montrons que
le surpoids résultant d'une alimentation trop riche en graisse ainsi que l'obésité massive résultant d'une déficience en leptine (hormone anorexigène produite par le tissu adipeux blanc et ciblant le cerveau), entraîne de graves perturbations immunes, touchant essentiellement les cellules présentatrices d'antigène.
En effet, nous avons analysé les conséquences d'un régime riche en graisse sur la réponse immune des souris DO11.10, souris transgénique pour le récpetuer T spécifique d'un peptide dérivé de l'ovalbumine. Ce modèle d'étude original permet d'analyser à la fois la réactivité basale des lymphocytes T en dehors de tout contexte d'immunisation, ainsi que les phases précoces d'activation et de réactivité après stimulation antigénique. Nous montrons qu'un excès de graisses alimentaires induit d'une part une augmentation du nombre et de la réactivité des cellules impliquées dans l'inflammation comme le macrophage, et d'autre part une déviation de la réponse immune cellulaire spécifique. Concernant ce dernier point, un défaut marqué de réactivité des lymphocytes T est observé chez les animaux soumis au régime riche en graisse, défaut dont l'expression est différente selon qu'il s'agisse de cellules T naïves ou "expérimentées à l'antigène". Ainsi, malgré une capacité de prolifération identique, les lymphocytes T d'animaux naïfs, ont un profil de sécrétion de cytokines de type pro-inflammatoire. A l'inverse, les lymphocytes T d'animaux préalablement sensibilisés à l'antigène, présentent un net défaut de prolifération et une déviation de la production de cytokines vers un profil de type Th2. Enfin, nous montrons par des expériences de co-culture, qu'à la fois les lymphocytes T et les cellules présentatrices d'antigène sont responsables de cette déficience observée chez les animaux soumis à un régime riche en graisse, comparativement aux témoins nourris avec un régime normal. Cette observation et ses conséquences seront importantes à considérer dans le cas de primo-infection ou de vacciantion d'individus souffrant de surpoids.
Cette perturbation du système immunitaire résultant d'un poids corporel trop élevé, est confirmé dans un modèle d'obésité massive : le modèle de la souris ob/ob, génétiquement déficiente en leptine-hormone de la satiété. En effet, ces animaux présentent une altération du nombre et de la fonctionnailité des cellules dendritiques (CDs), cellules présentatrices d'antigène essentielles à l'initiation de toute réponse immune. Le nombre de CDs cutanées est augmenté, bien que la capacité migratoire de ces cellules reste inchangée. De manière intéressante, l'administation de leptine permet de restaurer le nombre basal de CDs, montrant que ces cellules immunes sont également sensibles à l'action de l'hormone anorexigène dont la cible principale est le cerveau, notamment l'hypothalamus. En plus de cet effet sur le nombre de CDs, l'état d'obésité massive est également associé à une réduction de la fonctionnalité de ces cellules qui sont moins efficaces pour la stimulation de cellules T alloréactives, in vitro.
Ces observations montrent que l'immunodéficience associée à l'obésité massive s'explique partiellement par une altération des cellules dendritiques. De plus, nos travaux montrent que la cellule dendritique pourrait être considérée comme une nouvelle cellule-cible de la résistance périphérique à la leptine, phénomène systématiquement observé quelque soit la cause de l'obésité ou de surpoids.
Actuellement, nous poursuivons et élargissons nos études en analysant l'influence de divers types de régimes/composants alimentaires (riche en sucre, omega 3 ou 6, ou au contraire, alimentation trop peu calorique...), sur l'efficacité et la fonctionnalité du sytème immunitaire, en focalisant plus particulièrement sur les cellules présentatrices d'antigène, cellules dendritiques et/ou macrophages, essentielles à l'initiation et au développement de la réponse immune.
2. Conséquences des altérations immunes sur le métabolisme
De manière complémentaire, nous étudions les conséquences de perturbations immunes sur le métabolisme énergétique. Le choix du facteur immun sur lequel portent nos études, à savoir l'Interleukine-7 (IL-7), découle des recherches effectuées par notre équipe depuis plusieurs années. En effet l'IL-7, contre toute attente participe à la formation du tissu adipeux blanc et cible les cellules nerveuses de l'hypothalamus, région-clé du contrôle central du poids corporel et de la prise alimentaire.
Actuellement, nous développons, suite à ces observations, une recherche visant à préciser les mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent ces effets au niveau du tissu gras ainsi qu'au niveau du cerveau (rôle de l'IL-7 dans la différenciation des adipocytes et des neurones, identification et caractérisation des cellules cibles de l'IL-7, dans le cerveau...).
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